Gen terapisi pulmoner fibrozisi iyileştirdi

Ölümcül bir akciğer hastalığı olan Pulmoner fibrozis, akciğer hücrelerinde kromozom uçlarındaki koruyucu yapılar olan telomerlerin kısa olması ile ilişkili olabilir. İspanya’daki araştırmacılar, pulmoner fibrozis (IPF) modelli farelerde, hastalığa karşı telomerleri yeniden inşa etmek için gen terapisi uyguladılar. İspanya Ulusal Kanser Merkezi (İUKM) Moleküler Onkoloji Programı Telomer ve Telomeraz Grubu’ndaki Maria A. Blasco, Ph.D. ve Paula Martinez’in liderliğindeki ekip, eLife’da çalışmanın verilerini yayımladılar. Araştırmacılar, çalışmalarının insanlardaki kısa telomer ile ilişkili IPF tedavisinde kullanılabileceğinin bir kanıtı olabileceğini de belirttiler. Çalışma “Farelerde Telomerazın Kısa Telomerler ve Akciğer Hasarını indükleyen Pulmoner Fibrozisdeki Terapötik Etkileri” başlığıyla yayımlandı.

Pulmoner fibrozisin tek çözümü akciğer nakli. Ancak bilim insanları, fkromozomların ucunda yer alan telomerlere yönelik gen terapisi ile fare modellerinde hastalığı iyileştirmeyi başardı.

YAŞLANMAYI ETKİLİYOR

Telomerin kademeli olarak kısalması; hücreler defalarce bölünürken, yaşlandıkça doğal bir süreçtir. Klinik öncesi çalışmalarda daha önce yetişkin farelerde yaşlanmayı geciktirmek ve ömrü uzatmak üzere telomerleri uzatmak için bir adeno ilişkili virus (AAV9) vektör tabanlı Tert gen terapisi kullanılmıştır.

Memeli telomerleri, kromozomların uçlarını koruyan, shelterin olarak bilinen bir protein kompleksiyle bağlanan TTAGGG tekrarlarını içeren etkili yapısal koruyucu başlıklardır. Telomerlerin uzunluğunu ve bütünlüğünü korumak telomerik tekrarları kromozoma eklemek için şablon olarak kullanılan telomeraz ters transkriptaz (Tert) ve bir RNA bileşenini (Terc) içeren iki alt birimden oluşan enzim telomerazın işidir.

Martinez, “Çalışmamızın en önemli yanı gerçek klinik bir soruna potansiyel olarak uygulanabilir ve etkili bir çözüm önerisinde bulunması. IPF’nin, akciger nakli dışında bir tedavisi yoktur” dedi. IPF için bugün onaylanmış tek tedavi hastalığı değil, bir belirtisini hafifletmeyi hedefliyor, iyileştirici etkisi yok. Çalışma ekibinin tedavi yaklaşımı, kısa telomerli hastalarda IPF’nin moleküler nedenini düzeltmeye, telomerleri uzatabilen tek enzim olan hasarlı akciğer dokusunun hücrelerine, telomeraz vermeyi hedefliyor.

Telomerlerin kısalması, hücre yaşlanmasının damgasını oluşturmasının yanı sıra, insanlarda IPF de dahil olmak üzere birçok hastalıkta görülen bir özellik. İUKM araştırmacıları, telomeraz mutasyonları olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamasına rağmen, Tert ve Terc mutasyonlarının hem ailesel hem de sporadik akciğer rahatsızlığı olgularının bir özelliği olabileceğini, ancak IPF vakalarının bazılarının kısa telomer ile ilişkili olduğunu belirtti. İUKM çalışma ekibi, daha önce kısa telomerleri olan ve daha yeni ve daha temsili bir IPF modelinin temelini oluşturan bir fare geliştirdi. Telomeraz eksikliği olan hayvanlara düşük dozlarda bleomisinin (normalde vahşi tipli farelerde pulmoner fibrosis oluşturmaya yetersiz kalacak düzeyde) verilmesinin ilerleyici pulmoner fibrozla sonuçlandığını gösterdiler. Çalışma ekibi, kısa telomerlerin pulmoner fibrozisin moleküler kökeninde olduğunu ve telomeraz aktivasyonuna dayalı terapötik stratejilerin belki hastalığın tedavisinde etkili olup olmadığının zorlu hipotezini test etmek için yararlı bir klinik öncesi araç olduğunu gösterebileceğini belirtti.

Araştırmacılar, kısa telomere sahip IPF farelerde AAV9-Tert gen terapisini test etmeyi başardılar. Tedavi sadece 1-3 hafta içinde belirgin bir şekilde yangıyı azalttı, hızlı pulmoner fibrozisda gerileme oldu ve pulmoner fonksiyonu iyileştirdi. Tedavi edilen IPF farelerinin önemli bir yüzdesi sadece sekiz hafta içinde tamamen iyileşti.

Daha fazla araştırma sonucunda, AAV9 vektörü akciğerlerde rejeneratif alveoler tip II hücrelerinin (ATII) çoğalmasını artırdı, telomerleri uzattı, DNA hasarı, apoptoz ve yaşlanmayı azalttı. Çalışma ekibi, Tert ile tedavi edilen farelerin daha düşük bir iltihaplanma ve azalmış fibrozis (daha az kollajen birikimleri) ile bir pulmoner fonksiyon sergilediğini belirtti. Ayrıca çalışma ekibi, bu sonuçların, kısa telomerlerin kök hücrelerin dokuları yenileme kabiliyetini bozabileceğini ve IPF’in tekrarlayan epitel hücre hasarında kusurlu rejenerasyonun bir sonucu olduğunu gösteren yeni bulgularla uyumlu olduğuna dikkat çekti.

İNSAN TERAPİSİNE DOĞRU

Çalışmanın ilk yazarı Juan Manuel Povedano, “Telomeraz gen terapisi, farelerde fibrotik süreci tersine çevirdi. Bu durumun, insan IPF hastalarında da etkili olabileceğini düşündürüyor. Çalışma, bu hastalığın tedavisine yönelik yeni bir terapötik fırsat yaratabilir” dedi. Fare modelinde kullanılan teknolojiyi, insan terapisine çevirmek için daha fazla çalışmak gerekiyor.