Alzheimer hastalığı bağışıklığı şekillendiriyor

Bağırsak-beyin ekseninin Alzheimer hastalığındaki (AH) rolü, son yıllarda tedaviler için olası bir hedef olarak ortaya çıkmıştır. Ancak ikisini birbirine bağlayan mekanizma henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Özellikle bağışıklık sisteminin rolü tam olarak anlaşılamamıştır.

Yeni araştırma, Alzheimer hastalığının, iyi bir AH modeli olan Alzheimer 5XFAD amiloid-β farelerin kolonlarındaki değişmiş bağışıklık parametreleriyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu fare modelinde, beş ailesel insan AH gen mutasyonunu birlikte ifade etmekte ve hücre dışı Aβ birikimine sahip olup, beyinde plak oluşumuna ve piramidal nöron kaybına neden olmaktadır.

Buck Enstitüsü doçenti Dr. Daniel Winer, "Bu araştırmanın, bağırsak bağışıklık sistemini nörodejeneratif hastalık patolojisinin ön saflarına taşıdığını" vurguladı. Ayrıca Dr. Winer "Boyutu ve hücrelerinin hareket kabiliyeti göz önüne alındığında, bu bağışıklık hücrelerinin daha geniş fizyolojiyi etkileme yeteneğine sahip olmasının mantıklı olduğuna" dikkat çekti.

Araştırmanın sonuçları, Cell Reports dergisinde "Amiloid-B kaynaklı Alzheimer hastalığı, farelerde kolon bağışıklık sistemini yeniden şekillendiriyor" başlığıyla yayımlandı. Çalışmada ayrıca, farelere yüksek lifli bir diyet vermenin titreme de dâhil olmak üzere Alzheimer ile ilişkili zayıflığı azalttığı belirtildi.

EN DERİN ARAŞTIRMA

Buck Enstitüsü profesörü Dr. Julie Andersen, “Bu çalışmanın, nörodejeneratif hastalık modelinde bağırsak bağışıklık sisteminin en derin araştırması olduğuna" dikkat çekti. Araştırmacılar parkinson ve multipl skleroz dâhil olmak üzere diğer hastalıklardaki etkisini incelemeyi dört gözle bekliyor...

5XFAD farelerinde kolon bağışıklık bölmesinin kapsamlı spektral ayarlı akış sitometrisi doğrulamasıyla birleştirilmiş tek hücreli RNA dizilimini kullanan araştırma ekibi, B hücresi (özellikle plazma hücreleri) aktivitesi de dahil olmak üzere AH ile ilişkili birkaç değişiklik buldu.

Winer ve Andersen laboratuvarlarında doktora sonrası araştırmacı olarak çalışan Dr. Priya Makhijani, "Beyin sınırında bulunan ve bağırsaklarda yaşayan bakterileri tanıyan bu bağışıklık hücrelerinin Alzheimer hastalığı olan beyinde biriktiğini şaşırtıcı bir şekilde gösterdiklerini" belirtti.

Makhijani ve araştırma ekibi, bu bağırsak bağışıklık hücresi reseptörünün bağlanma ortağı olan ve göçle bilinen, iyi çalışılmış bir kemokinin, glia hücrelerinde daha yüksek seviyelerde üretildiğini buldu. Daha spesifik olarak, yazarlar 5XFAD kolonlarında CXCR4+ antikor salgılayan hücre seviyelerinin azaldığını belirtiyorlar. Bu değişimin, "sırasıyla beyinde ve dura materde biriken CXCR4+ B hücreleri ve bağırsağa özgü IgA+ hücreleriyle örtüştüğünü" belirtiyorlar...

GÖÇ EDEN HÜCRELER

Göç imzası, daha önce yürütülen çalışmalardan elde edilen veri madenciliği yoluyla insan Alzheimer hastalığı beyinlerinde de tespit edildi.

CXCR4 için bir kemokin ligandı (CXCL12), 5XFAD beyninde ve in siliko analizle incelenen insan AH beyin çalışmalarında daha yüksek seviyelerde ifade edilmiş ve bu da nöroimmün iletimde bir değişiklik olduğunu desteklemiştir. Araştırma ekibi, küçük bir molekül ilaç kullanarak bu eksende blokaj deneyleri gerçekleştirmiş ve bağırsak-beyin ekseninde yeni bir uzun menzilli mekanizmanın etki ediyor olabileceğini öne sürmüştür.

Hayvanlara anti-inflamatuar prebiyotik lif inülini yedirmek, farelerin bağırsaklarındaki dengeyi yeniden sağladı. Araştirmacılar, inülin prebiyotik lif diyetinin "bağırsak IgA+ hücrelerini arttırabileceğini, periferik Treg seviyelerini kurtarabileceğini, disbiyozu azaltabileceğini, serum mikrobiyal metabolit seviyelerini iyileştirebileceğini ve genel olarak AH ile ilişkili kırılganlığı azaltabileceğini" belirtiyor.

Makhijani, "Bu göç eden hücrelerin bağırsakta yenilendiğini ve titreme özelliği de dahil olmak üzere Alzheimer hastalığıyla ilişkili kırılganlığın hayvanlarda azaldığını bulduk." diyor. İnülinin bağırsakta yoğunlaşan ve sistemik olarak da dolaşabilen kısa zincirli yağ asitleri ve diğer metabolitleri ürettiğini belirten Makhijani, diyetin bağırsak sağlığını iyileştirdiğini ve beyindeki kemokin sinyallerini azalttığını söylüyor.

Winer, yüksek lifli diyetin farelerin beynindeki plak seviyelerini sürekli olarak azaltmasa da genel refahı etkilediğini belirtiyor.

YANIT MI YOKSA ETİKLEYİCİ Mİ?

Araştırmacılar, bu değişikliklerin beyindeki değişikliklere bir yanıt mı yoksa hastalığın kendisini mi tetiklediğini görmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu söylüyor. Bir olasılık, yaşa bağlı hasarların beyinde Alzheimer hastalığına neden olan iltihabı tetiklemesi ve kemokinlerin bağırsak bağışıklık sistemine hasarla başa çıkmada yardım sinyali göndermesi olabilir.

Başlangıçta bu süreç muhtemelen koruyucudur, ancak zamanla bağırsaklar zayıflar ve bu da vücutta iltihabı körükleyen daha tehlikeli bakteri türlerinin çoğalması için zemin hazırlar."

Makhijani, hastalık bağlamında bağırsak mikrobiyomunu anlama ve/veya değiştirme potansiyelini keşfetmeye oldukça istekli. "Belki de nörolojik hastalık riskinin arttığına işaret eden bir mikrobiyom vardır. Belki de bağışıklık sistemi iltihabını tetikleyen belirli bakterileri tespit edebiliriz. Peki ya hastalık sürecinin erken veya geç dönemlerinde sinyal kemokinlerini inhibe edebilirsek? Hangisi tüm sistem için koruyucu olur? Bu çalışma, daha fazla araştırma için birçok yol sunuyor."

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00880-0