Dravet Sendromunda ETX101gen terapisi nöbetleri iyileştirdi

Dravet sendromu, daha önce Şiddetli Bebeklik Miyoklonik Epilepsisi (SMEI) olarak bilinen, bebeklik döneminde başlayan ve yaşam boyu bireyleri önemli ölçüde etkileyen, ilaç tedavisine dirençli bir gelişimsel ve epileptik ensefalopatidir. Dravet sendromu, tahmini 15 bin 700 bebekten birinde görülen nadir bir hastalıktır ve hastaların çoğunda sodyum kanal geni SCN1A’da bir mutasyon vardır.

Dravet sendromu, gelişimsel ve epileptik ensefalopati (DEE olarak da bilinir) olarak sınıflandırılır. DEE’ler, sık ve tedavisi zor nöbetler ve önemli gelişimsel gecikmelerle seyreden şiddetli epilepsiler grubudur.

Bu yüzden Dravet sendromu, uzun zamandır nöroloji ve tıbbi genetikte karşılaşılan en zorlu pediatrik epilepsilerden biri olarak kabul edilir. Esasen SCN1A’daki fonksiyon kaybı varyantlarından kaynaklanan bu bozukluk, bebeklik döneminde uzun süreli ateşli nöbetlerle ortaya çıkar ve tedaviye dirençli epilepsi, gelişimsel gecikme ve önemli morbidite ile karakterize edilen ömür boyu süren bir duruma dönüşür. Gen ve hücre terapisi topluluğu Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği (ASGCT) Yıllık Toplantısı için bir araya gelirken, alanın dikkati sadece nöbetleri azaltmakla kalmayıp aynı zamanda bozukluğu tanımlayan gelişimsel gidişatı da değiştirebilen yaklaşımlara yöneliyor. Bu yılki ASGCT Başkanlık Sempozyumu’nda, Encoded Therapeutics deneysel bir gen düzenleme terapisi olan ETX101 hakkında yeni veriler sundu.

Şiddetli nörolojik bozukluklar için hassas genetik ilaçlar geliştiren klinik aşamada bir biyoteknoloji şirketi olan Encoded Therapeutics, SCN1A ifadesini artırmak için tasarlanmış tek seferlik bir adeno ilişkili virüs 9 (AAV9) tabanlı terapi olarak ETX101’i geliştirdi. ETX101, geni değiştirmek veya düzenlemek yerine, inhibitör ara nöronlardaki fizyolojik sodyum kanal fonksiyonunu geri kazandırmayı amaçlamaktadır. Şirketin Faz I/II POLARIS programı, altı aydan yedi yaşına kadar olan çocuklarda tedaviyi uluslararası birçok merkezde değerlendirmektedir.

YÜZDE 76’LIK AZALMA

ASGCT Başkanlık Sempozyumu’nda sunulan veri seti, ek hastaları, en yüksek doz seviyesinden elde edilen erken sonuçları ve daha uzun süreli takibi de içerecek şekilde ETX101’in ortaya çıkan klinik profilini genişletmekte... Kohort genelinde, tek bir intraserebroventriküler doz ile tedavi, 52 haftalık gözlem süresi boyunca devam eden güçlü ve doza bağımlı bir nöbet önleyici etki göstermiştir. Üçüncü doz seviyesinde, çocuklarda nöbetlerde ortalama yüzde 76’lık bir azalma görülmüştür; bu, bu gelişimsel dönemin standart tedavilere rağmen genellikle artan nöbet yüküyle ilişkili olduğu göz önüne alındığında dikkate değer bir bulgudur. Gen terapisi denemelerinde en önemli endişelerden biri, hastaların beyne yeni genleri iletmek için kullanılan tasarlanmış virüslere karşı bağışıklık tepkisi gösterebilmesidir. Çalışmada, Encoded, denemeye katılan 21 çocuğun çoğuna en yaygın kullanılan bağışıklık baskılayıcı ilaç olan steroidleri verdi. Bir alt gruba ise (en yüksek doz seviyesindeki hastaların çoğu dahil) organ nakli alıcılarında reddi önlemek için verilen bir ilaç olan sirolimus (rapamisin olarak da bilinir) verildi. En yüksek doz seviyesinden elde edilen erken veriler, sirolimus almayan katılımcılarda daha da güçlü yanıtlar olduğunu göstermektedir; bu da ilacın protein ifadesini azaltabileceğine dair preklinik kanıtlarla tutarlıdır.

Bu çalışma ayrıca, gen terapisi yan etkilerinin riskini azaltmak için giderek daha fazla kullanılan bir ilaç olan sirolimusun, terapinin etkinliğini de azaltabileceğini ortaya koyuyor.

GELİŞİMSEL KAZANIMLAR

Nöbet kontrolünün ötesinde, tedavi, Dravet sendromunda nadiren iyileşme gösteren gelişim alanlarını da etkiliyor gibi görünüyor. Bir yıllık takibe ulaşan çocuklarda, Vineland Adaptif Davranış Ölçekleri ile değerlendirildiğinde, iletişim, motor fonksiyon ve diğer adaptif davranışlarda ölçülebilir kazanımlar gözlemlendi. Özellikle dikkat çekici olan, iki yaşından önce tedavi edilen çocukların gelişim yörüngeleriydi. Bu grupta, bilişsel değerlendirmeler, ENVISION doğal tarih çalışmasında gözlemlenen durgunluktan erken ve sürekli bir sapma gösterdi ve tedaviden sonraki ilk yıl boyunca nörotipik gelişimle daha tutarlı yörüngeler sergiledi.

Aileler ve klinisyenler, POLARIS veri setinden ortaya çıkan ikili sinyale dikkat çekti. Dravet Sendromu Vakfı CEO’su Mary Anne Meskis, “Dravet sendromlu çocukların ebeveynlerinin her nöbetin korkusu ve gelişimin durmasını izlemenin yürek burkan acısıyla yaşadığına” dikkat çekti. Meskis ayrıca “Erken ve güçlü nöbet azalmasının anlamlı gelişimsel kazanımlarla birleştiğini görmenin son derece cesaret verici olduğunu ve ailelerin sadece semptomları yönetmekle kalmayıp çocuklarına öğrenmeye ve büyümeye devam etme şansı veren tedavileri beklediklerini” vurguladı.

Encoded’ın baş tıp sorumlusu Dr. Sal Rico, “Bu küçük çocukların sadece kalıcı nöbet azalması sağlamakla kalmayıp aynı zamanda nörogelişimsel iyileşmenin erken belirtilerini göstermelerini izlemenin gerçekten dikkat çekici, olduğunu” belirtti. Bu verilere göre ETX101, hastalığın seyrini ve Dravet topluluğunun gelecekteki görünümünü değiştirme potansiyeline sahip olabilir. ETX101’in erken sonuçları, hedefli gen regülasyonunun terapötik bir yöntem olarak vaadini vurgulamakta... Dravet sendromu gibi bir hastalık için, hem nöbetleri hem de gelişimsel gecikmeyi ele alma olasılığı, alan için önemli bir ilerlemeyi işaret etmektedir.