Eski aşı yeni numaralar

Bir tüberküloz aşısı aynı zamanda kanseri nasıl tedavi edebilir ve potansiyel olarak diğer immünoterapileri daha etkili hale getirebilir? Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi (MSK) ve Weill Cornell Tıp Fakültesi araştırmacıları, 1921'de tüberküloza karşı ilk ve hâlâ tek aşı olarak geliştirilen, Mycobacterium bovis'in canlı zayıflatılmış bir türü olan Bacillus Calmette-Guérin (BCG) hakkında yeni bilgilerle bu soruyu yanıtlamaya çalışıyorlar.

On yıllar sonra, BCG bir kanser tedavisi olarak yeniden amaçlandırıldı ve 1980'lerde FDA tarafından ilk kanser immünoterapisi olarak onaylandı. Kateter aracılığıyla doğrudan mesaneye uygulanan erken evre mesane kanseri için standart bir tedavi olmaya devam ediyor. On yıllar boyunca kullanılan BCG'nin uzun süredir lokal olarak etki ettiği varsayıldı. Ancak yeni araştırmalar, bağışıklık fonksiyonunu kaynakta, yani kemik iliğinde yeniden programlayabileceğini gösteriyor.

Cancer Cell dergisinde yayımlanan “Mikrobiyal kanser immünoterapisi, miyeloid kaynaklı anti-tümör bağışıklığını artırmak için hematopoezi yeniden programlıyor” başlıklı bir çalışmada araştırmacılar, BCG'nin mesanenin ötesine geçerek hematopoietik kök ve progenitor hücreleri (HSPC'ler) yeniden programladığını ve vücudun bağışıklık hücrelerini nasıl ürettiğini yeniden şekillendirdiğini gösterdi. Bu yeniden programlanmış HSPC'ler, antijen sunumu ve inflamatuar aktivitesi artırılmış monositler, nötrofiller ve dendritik hücreler üreterek nihayetinde T hücresi tepkilerini güçlendiriyor ve anti-tümör bağışıklığının etkisini genişletiyor.

KANSERLE SAVAŞMA YETENEĞİNİ ARTIRIYOR

Weill Cornell Tıp patoloji ve laboratuvar tıbbı doçenti ve çalışmanın yardımcı kıdemli yazarı olan Steven Josefowicz, “BCG tedavisinin kanser için en başarılı immünoterapilerden birisi olduğuna,” dikkat çekti. BCG”nin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kanserle savaşma yeteneğini artırıyor...

Bu bulgu, BCG'nin uzun süredir devam eden başarısını açıklamaya yardımcı olabilir ve araştırmacılar bu doğuştan gelen bağışıklık eğitimi biçimini kullanmaya başladıkça, immünoterapiyi içeriden güçlendirmek için yeni yollar açabilir.

Bu yeniden programlamanın insanlarda da gerçekleştiğini doğrulamak için ekip, Josefowicz Laboratuvarı tarafından geliştirilen yüksek çözünürlüklü bir teknik olan Progenitor Giriş Zenginleştirme tek hücre dizilemesine (PIE-seq) yöneldi. Kemik iliği biyopsisi gerektiren geleneksel yöntemlerin aksine, PIE-seq basit bir kan alımından nadir hematopoietik progenitor hücreleri analiz eder. Bu, araştırmacıların BCG tedavisinin mesane kanseri hastalarında erken bağışıklık hücresi gelişimini nasıl etkilediğini izlemelerine olanak sağladı.

Araştırmacılar, BCG tedavisinden önce ve sonra HSPC'lerdeki gen ifadesini karşılaştırarak, doğuştan gelen bağışıklık eğitimiyle tutarlı önemli transkripsiyonel değişiklikler buldular. Bu değişimler, fare modellerinde görülenleri yansıtıyor ve BCG'nin sadece mesanedeki lokal tepkileri değil, sistemik bağışıklığı yeniden programladığı fikrini daha da destekliyor.

YENİ BİR STRATEJİ OLABİLİR

Farelerde, BCG kontrol noktası inhibitörleriyle birleştirildiğinde, tümör kontrolünü ve uzun süreli sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdi. Bu durum terapötik sinerji potansiyeline işaret etmekte. Kontrol noktası inhibitörleri, T hücrelerindeki "frenleri" serbest bırakarak adaptif bağışıklık sistemi üzerinde etki ederken, BCG, doğuştan gelen bağışıklık sistemini bu T hücrelerine daha iyi talimat ve destek sağlamak üzere şartlandırıyor gibi görünüyor.

Josefowicz, "Bunun genel olarak immünoterapi için geniş etkilerinin olduğunu" belirtti. Ayrıca Josefowicz "Artık kemik iliğinde gerçekleşen ve doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini artıran bağışıklık hücrelerinin yeniden programlanmasının, mevcut immünoterapilerin etkilerini artırmak için bir strateji olabileceğini" vurguladı.

Çalışma, MSK'nın BCG ve kanser immünolojisindeki mirasını sürdürüyor. 1959'da, MSK bilim insanları Lloyd Old ve meslektaşları, BCG'nin farelerde tümör karşıtı tepkiler uyandırabileceğini gösteren ilk çalışmayı yayımladılar; bu keşif, tümör immünolojisinin modern çağını başlatmaya yardımcı oldu. Bu son araştırmayla, yüzyıllık bir aşı, bağışıklık temelli kanser tedavilerinin ön saflarında yer alıyor.

Nature dergisinde yakın zamanda yayımlanan bir araştırma, ergenlerde BCG aşısının yeniden uygulanmasının, TB enfeksiyonuna karşı bağışıklık korumasında önemli bir rol oynayabilecek CD4+ T hücre alt gruplarının tanımlanmasını nasıl artırdığını gösterdi. [Kittisak Kaewchalun/Getty Images]

Original makale erişim sayfası: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.21.586166v2.full.pdf