Farklı yaklaşımları ve makine öğrenimi birleştirmek karmaşık hastalıkları çözebilir

Baylor Tıp Fakültesi ve işbirliği yapan digger kurum bilim insanları, karmaşık genetik nedenlere sahip ciddi bir otoimmün hastalık olan sistemik sklerozda (SSc) protein değişimlerini ve ilişkili mekanizmalarını belirlemek için ekzom dizilime ve evrimsel eylem makine öğrenimini birleştiren tamamlayıcı yaklaşımlar kullandılar.

Araştırmacılar çalışmalarının sonuçlarını Annals of Rheumatic Diseases dergisinde "Bütünleştirici ekzom dizilime ve makine öğrenimi, sSc riskine katkıda bulunanlar olarak MICB ve interferon yolu genlerini belirler" başlığıyla yayımladılar.

Bir dizi genetik katkıda bulunanlar belirlendi, ancak çoğunluğu hala bilinmiyor ve bu da hedefli tedavilerin geliştirilmesini engelliyor. Yaygın genetik varyantların sıklığını analiz eden önceki genom çapındaki ilişki çalışmaları (GWAS), en güçlü genetik katkıda bulunanların altıncı kromozom üzerinde bulunan insan lökosit antijeni (HLA) bölgesinde olduğunu gösteriyor.

2 BİN 559 HASTA 893 SAĞLIKLI BİREY

Bu çalışmada, Dr. Shamika Ketkar liderliğindeki araştırmacılar, Houston Teksas Sağlık Bilimleri Merkezi'ndeki Skleroderma Aile Kaydı ve DNA Bankası'ndaki 2 bin 559 SSc hasta vakası ve 893 sağlıklı kontrol vakasından alınan ekzom dizileme verilerini kullanarak GWAS gerçekleştirdiler. SSc riskine katkıda bulunan yeni genleri ve nadir varyantları bulmayı amaçladılar.

Araştırmacılar onları gerçekten şaşırtan ve heyecanlandıran şeyin, HLA bölgesinde bulunan ancak klasik HLA genlerinden bağımsız hareket eden bir gen olan MICB'nin keşfi ve replikasyonu olduğunu belirttiler. MICB daha önce sistemik sklerozla ilişkilendirilmemişti ve tanımlanması yeni bir genetik katkının ve potansiyel bir terapötik hedef anlamına geliyor.

İSPANYA'DAKİ İŞBİRLİKÇİLER BULGULARI TEKRARLADI

İspanya'daki işbirlikçiler, daha önce yayımlanmış yaklaşık 10.000 vakayı içeren Avrupa GWAS verilerini kullanarak bulguları tekrarladılar ve bulguların önemini daha da güçlendirdiler. Baylor Olivier Lichtarge, laboratuvarı, ekzom dizileme verilerini analiz etmek ve SSc'yi tahmin eden yüksek etkili varyantlara sahip genlere öncelik vermek için evrimsel eylem-makine öğrenimi (EAML) çerçevesini kullandı.

Sonuçlar bir kez daha MICB'ye ve altıncı kromozom üzerindeki NOTCH4 gibi diğer genlere ve IFI44L ve IFIT5 dahil olmak üzere interferon sinyallemesinde zenginleştirilmiş genlerdeki nadir anlamsız varyantlara işaret etti.

Cullen Kürsüsü Başkanı, moleküler, insan genetiği, biyokimya, moleküler biyoloji ve farmakoloji profesörü Lichtarge'a göre, "Makine öğrenimi çerçevemizle, yalnızca bir varyantın sıklıkla meydana gelip gelmediğini belirlemekle kalmadıklarını, aynı zamanda tüm türlerdeki evrimsel verileri kullanarak, varyantın proteine ve sonunda hastaya işlevsel olarak zarar verme olasılığını da değerlendirdiklerini" vurguladı. Araştırmacılar bu yöntemi daha önce Alzheimer hastalığı ve kalp hastalığı gibi çok daha büyük genom veri kümelerine sahip hastalıklarda kullandıklarını ve bu çalışmada, daha küçük bir hasta veri kümesine sahip karmaşık hastalıklarda etkili olabileceğini gösterdiklerine" dikkat çektiler.

İŞLEVSEL ETKİ

Çalışmada tanımlanan genetik varyantların işlevsel etkisini anlamak için araştırmacılar, risk genlerinin hücre tipine özgü ifade modellerini çözmek için SSc cilt biyopsilerinden halka açık tek hücreli RNA dizileme verilerini entegre ettiler. Ayrıca hastalıkla ilişkili varyantlar ve transkriptomik değişiklikler arasında düzenleyici bağlantılar kurmak için tam kan veri kümelerini kullanarak ifade kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizi gerçekleştirdiler.

MICB ve NOTCH4'ün, SSc'nin temel klinik özellikleri olan fibrozis ve vaskülopatide merkezi rol oynayan iki hücre tipi olan fibroblastlarda ve endotel hücrelerinde ifade edildiği bulundu. Bu tamamlayıcı analizler, tanımlanan risk genlerinin işlevsel düzenleyici etkilerini doğruladı.

MICB ve NOTCH4'ün, SSc'nin temel klinik özellikleri olan fibrozis ve vaskülopatide merkezi rol oynayan iki hücre tipi olan fibroblastlar ve endotel hücrelerinde ifade edildiği bulundu. Bu tamamlayıcı analizler, tanımlanan risk genlerinin işlevsel düzenleyici etkilerini doğruladı.

Baylor moleküler ve insan genetiği alanında Robert ve Janice McNair Vakfı Kürsüsü. Başkanı Prof.Dr. Brendan Lee “SSc gibi karmaşık hastalıkları çözmek için, tedavi için gizli hedefleri keşfetmek amacıyla büyük DNA, RNA ve protein veri kümelerinin analizine farklı yaklaşımların ve makine öğrenimini birleştirilmesi gerekliliğine dikkat çekti.

Bu çalışma multidisipliner bir çalışmadır ve katkıda bulunan diğer araştırmacılar aşağıdaki kurumlardan biriyle bağlantılıdır: Baylor Tıp Fakültesi, UTHealth Houston McGovern Tıp Fakültesi, Parazitoloji ve Biyomedikal Enstitüsü Lopez-Neyra ve Regeneron Pharmaceuticals.

Orijinal makale erişim sayfası: https://ard.eular.org/article/S0003-4967(25)00967-7/abstract

Görselin alındıği kaynak: https://www.pahssc.org.tr/hastaliklar/2/sistemik-skleroz-skleroderma