İnhale edilen süpresör tRNA kistik fibrozis modellerinde gen işlevini geri kazandırıyor*

Toronto Üniversitesi araştırmacıları, belirli türde hastalığa neden olan mutasyonları paylaşan çok çeşitli genetik hastalıkları tedavi etme potansiyeline sahip, yeni nesil bir RNA tedavi stratejisi geliştirdiler. Araştırma akibi, akciğer hedefli bir dağıtım sistemiyle birleştirilen kimyasal olarak geliştirilmiş süpresör transfer RNA’ların (sup-tRNA’lar), “anlamsız mutasyonların” (nonsens mutasyon) yol açtığı kistik fibrozis (KF) modellerinde kritik bir proteinin üretimini yeniden sağlayabildiğini gösterdi.

Bu mutasyonlar, bir proteinin üretimine dair genetik talimatlara erken bir durdurma sinyali ekler. Bunun sonucunda hücreler, tam uzunlukta ve işlevsel proteini çok az miktarda üretebilir ya da hiç üretemez; bu durum, tedavisi zor şekillerde hayati işlevlerin bozulmasına yol açar.

KOMBİNE TEDAVİ OLASI

Toronto Üniversitesi Leslie Dan Eczacılık Fakültesi Doçenti Dr. Bowen Li liderliğindeki araştırmacılar, hücrelerin anlamsız mutasyonlar sonucu mRNA’lara eklenen bu erken durdurma sinyallerini aşarak okumasını ve normalde kesintiye uğrayacak ya da hiç üretilemeyecek olan tam uzunluktaki proteinlerin üretimini tamamlamasını sağlamak amacıyla sup-tRNA’lar tasarladılar. Yaklaşımlarını bronşiyal epitel hücrelerinde, fare modellerinde ve hastalardan elde edilen kistik fibrozis organoidlerinde test eden araştırmacılar; kimyasal modifikasyonların, erken sonlanma kodonlarının okunmasını ve tRNA aminoaçilasyonunu artırdığını, tRNA’ların işlevsel aktivite süresini uzattığını ve doğuştan gelen bağışıklık sistemi aktivasyonunu azalttığını tespit ettiler. Dahası, bu yöntem hücre, hayvan ve hastadan türetilen organoid modellerinde CFTR proteininin üretimini ve işlevini yeniden sağladı. Araştırmacılar ayrıca, bu yöntemin mevcut kistik fibrozis ilaçlarıyla birlikte kullanılabileceğini ve böylece kombine tedavi potansiyeli taşıdığını belirlediler.

YENİ BİR GENETİK İLAÇ SINIFINA TEMEL OLABİLİR

Aynı zamanda Universite Sağlık Network bünyesindeki Princess Margaret Kanser Merkezi’nde araştırmacı olarak görev yapan Li, bu araştırmanın, ortak bir tedavi stratejisi aracılığıyla çok çeşitli genetik hastalıkları tedavi etmek üzere tasarlanmış yeni bir ilaç sınıfına temel oluşturabileceğini öne sürüyor. “Hastalığa yol açan o kadar çok mutasyon türü var ki —ve bunların birçoğu yalnızca az sayıda insanı etkiliyor— her bir mutasyon için ayrı bir gen tedavisi geliştirmek son derece zorlu bir süreç… Araştırma ekibinin tRNA temelli tedavilerle hedefi; şu anda etkili tedavi seçeneklerinin çok az olduğu veya hiç bulunmadığı nadir hastalıklar da dahil olmak üzere, pek çok farklı gen ve hastalıkta aynı mutasyon türüne potansiyel olarak çözüm getirebilecek ortak bir tedavi yaklaşımı geliştirmek….

Araştırmacıların bulguları  ‘Kistik fibroziste anlamsız mutasyonların viral olmayan yolla aktarılan kimyasal olarak modifiye edilmiş tRNA ile düzeltilmesi’ başlığıyla Science dergisinde yayımlandı.

Nonsens mutasyonlar haberci RNA’da  erken sonlanma kodonlarına yol açarak hücrelerde protein üretiminin erkenden durmasına ve genellikle eksik uzunlukta, işlevsiz proteinlerin oluşmasına neden olur. Bu mutasyonlar insanlardaki genetik bozuklukların yaklaşık yüzde 11’ini oluşturduğundan, tam uzunluktaki proteinlerin üretimini yeniden sağlayabilecek tedavilerin geliştirilmesine yönelik büyük bir ilgi söz konusudur. Ancak mevcut tedavi stratejileri sınırlı kalmaktadır; gen düzenleme yaklaşımları iletim, immünojenite ve hedef dışı etkilerle ilgili zorluklarla karşılaşabilirken, farmakolojik ‘okuma devam ettirici’ ajanlar sınırlı etkinlik veya önemli ölçüde toksisite göstermiştir.

‘BU PROJENİN KİLİT NOKTASI DİSİPLİNLERARASI İŞBİRLİĞİ’

Sup-tRNA’lar umut verici bir yaklaşım sunmaktadır. Tasarlanmış sup-tRNA’lar, antikodonları erken sonlanma kodonlarını tanıyacak şekilde değiştirerek uygun amino asidi yerleştirebilir ve hücrenin tam uzunlukta, işlevsel proteinlerin translasyonuna devam etmesini sağlayabilir. Ancak sup-tRNA’ların klinik potansiyeli; verimsiz okuma, immünojenisite ve vücuda iletilmelerindeki zorluklar nedeniyle sınırlı kalmıştır.

Araştırmacılar bu sorunu ele almak amacıyla, kistik fibrozise neden olan CFTR genindeki nonsens mutasyonları onarıp onaramayacaklarını görmek için sup-tRNA’ları kimyasal olarak modifiye ettiler ve bunların inhalasyon yoluyla akciğerlere iletilmesi için lipid nanopartiküller (LNP’ler) tasarladılar. Fen-Edebiyat Fakültesi Kimya Bölümü’nde yardımcı doçent olan ve çalışmanın kıdemli yazarlarından biri olan Dr. Haissi Cui, “Disiplinlerarası işbirliğinin bu projenin kilit noktası olduğunu” vurguladı. Araştırmacılar tasarım rehberi olarak doğayı kullandılar ve belirli bir modifikasyon eklemenin, tasarlanmış tRNA’yı daha aktif ve daha uzun ömürlü hale getirdiğini gördüler. Bu durum, kimya ve RNA biyolojisi bir araya geldiğinde nelerin mümkün olabileceğini gösteriyor…

(*) Makalenin tamamı aydinlik.com.tr’de.