Kas distrofisinde gen terapisini ilerleten gelişme

Gen terapisi, Duchenne kas distrofisi (DMD) tedavisinde umut vaat etse de viral vektörlerin sınırlamaları klinik ilerlemeyi zorlaştırmıştır. Yapılan yeni bir çalışmada bir tedavi platformu, DMD’nin fare modelinde iskelet kaslarını hedefleyen tam uzunlukta DMD mRNA’sını sistemik olarak ileterek, distrofin üretimini başarıyla geri kazandırdı ve kas gücünü, dayanıklılığını ve fonksiyonunu in vivo olarak önemli ölçüde iyileştirdi.

Bu yaklaşım, allojenik olarak tasarlanmış hedefleyici hücre dışı veziküller (DMD t-EV’ler) kullanıyor; bu veziküller, yan etkilerin azalması ve tüm DMD geninin aktarılabilmesi gibi mevcut viral tabanlı gen terapilerine göre belirgin avantajlar sunuyor. Araştırmacılar, kan dolaşımına enjekte edildikten sonra doğrudan iskelet kaslarını hedefleyen özel etiketlerle EV’leri tasarladılar. Çalışmada ayrıca, DMD t-EV’lerin insan dışı primatlarda güvenliği ve biyouyumluluğu gösterildi.

YENİ mRNA DAĞITIM PLATFORMU

UT MD Anderson Nöroşirürji Bölümü araştırmacoısı Dr. Betty Kim, “Yeni platformlarının, mevcut virüs tabanlı gen terapilerinin sınırlamalarının üstesinden gelerek, tam uzunlukta mRNA’nın iletilmesine, distrofinin vahşi tipinin geri kazanılmasına ve kas fonksiyonunun önemli ölçüde iyileştirilmesine olanak tanıdığını” belirtti. Ayrıca Dr. Kim “Bu sonuçlardan son derece cesaret aldıklarına; bu sonuçların yeni nesil bir tedavi stratejisi olarak mRNA yüklü EV’ler için bir yol haritası sunduğuna” dikkat çekti.

Çalışma ‘Duchenne kas distrofisi için tam uzunlukta DMD mRNA’sının iskelet kasına hedefli viral olmayan iletimi’ başlığıyla Nature Biomedical Engineering dergisinde yayımlandı.

DMD, sağlıklı bireylerde kas kasılmaları sırasında kas hücrelerini stabilize etmeye ve korumaya yardımcı olan distrofin üretimini engelleyen DMD genindeki mutasyonlardan kaynaklanan ciddi bir genetik bozukluktur. Distrofin olmadan kaslar kolayca hasar görür ve bu da sonunda enflamasyona ve hücre ölümüne yol açar. DMD öncelikle erkekleri etkiler ve genellikle erken çocukluk döneminde yürümede gecikme ve sallanarak yürüme gibi belirtiler ortaya çıkar. Hastalık ilerledikçe yürüme yeteneğinin kaybına, skolyoza, kalp sorunlarına ve sonunda solunum yetmezliğine yol açar.

TAM UZUNLUKTA DMD GENİ İLETİLEMİYORDU

DMD, insan genomunda bilinen en uzun gen olduğu için, mevcut viral tabanlı gen terapileri tam uzunluğu taşıyamamaktadır. Viral vektör kullanılarak yapılan gen terapisi, DMD tedavisinde umut vaat etse de, viral gen terapilerinin klinik uygulaması vektör toksisitesi, immünojenite ve tam uzunlukta distrofinin paketlenememesi nedeniyle sınırlıdır.

Bu yan etkiler, en az bir Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onaylı gen terapisinin piyasadan kaldırılmasına yol açmıştır ve araştırmacıların tam uzunluktaki DMD genini güvenli bir şekilde iletmenin alternatif yollarını geliştirmeye çalışmasının nedenidir.

Bu çalışmada, araştırmacılar tam uzunluktaki DMD mRNA’sını, iskelet kaslarını hedeflemek ve bunlara bağlanmak üzere özel olarak tasarlanmış EV’lere yüklediler. Bu mRNA yüklü EV’lerin enjeksiyonu, klinik öncesi modellerde distrofin protein ekspresyonunda artışa ve kas gücü ve fonksiyonunda iyileşmeye yol açtı ve ciddi yan etkiler görülmedi.

En önemlisi ise tedavi iskelet kaslarının içinde hedefte kaldı ve tekrarlanan dozlamadan sonra bile viral bazlı tedavilerde yaygın olarak görülen herhangi bir bağışıklık tepkisi veya toksisiteyi tetiklemedi.

YENİ KAPILAR AÇABİLİR

Gelecekteki çalışmalar, EV aracılı mRNA platformlarının klinik denemeler için tam güvenliğini belirlemek üzere gereklidir; bu çalışmalar, kalp rahatsızlıklarının ileri evre hastalıkta sıklıkla görüldüğü göz önüne alındığında, bu platformların kalp kaslarına iletilip iletilemeyeceğini de içermelidir. Bununla birlikte, bu sonuçlara dayanarak, araştırmacılar bunun Duchenne kas distrofisinin tedavisinin ötesinde umut vadeden bir yöntem olabileceğine ve potansiyel olarak daha geniş bir ‘protein restorasyonu’ veya hücresel yeniden programlama platformu olarak da hizmet edebileceğine işaret ediyorlar.

Dr. Kim, “Artık çok büyük proteinleri değiştirebildikleri göz önüne alındığında, bu platform ve hastalıktan bağımsız yaklaşımın, nadir genetik bozuklukların ve geleneksel gen terapisi uygulamalarının çok ötesinde kapılar açabileceğine” dikkat çekti. Bu yaklaşım, nihayetinde sadece kalıtsal hastalıklar için değil aynı zamanda kanser, otoimmün bozukluklar, nörodejenerasyon, fibrozis ve diğer kronik hastalıklar da dahil olmak üzere edinilmiş veya dejeneratif süreçlerden kaynaklanan protein kayıplarının restorasyonunu sağlayabilir.