Kistik fibrozis mutasyonunda gen tedavisi umudu

Kistik fibrozis (KF), özellikle akciğerler, pankreas ve diğer organlarda yoğun, yapışkan mukus üretimine neden olan, Dünya genelinde tahminen 100 bin kişiyi etkileyen KF vakaları, kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyici/regülatör (CFTR) proteinindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Otozomal resesif (çekinik) kalıtımlı kronik bir genetik hastalıktır. Solunum yolu enfeksiyonlarına, sindirim sorunlarına ve ter bezlerinin bozulmasına yol açar. Tedavisi ömür boyu süren, genetik geçişli bir hastalıktır. Son birkaç on yılda, bilim insanları hastalığın şiddetini azaltan çeşitli küçük moleküllü terapiler geliştirmeyi başardılar. Ancak tedavi konusunda hâlâ zorluklar mevcut. Şimdi, bir hücre modelinde yapılan yeni bir çalışmadan elde edilen veriler, bir gen terapisinin, hastalığın özellikle şiddetli bir formuyla ilişkili ‘tedavi edilemez’ bir mutasyonu başarıyla onarabileceğini göstermektedir. Potansiyel terapinin ayrıntıları, ‘mRNA ve sgRNA ile optimize edilmiş baz düzenlemesi yoluyla tedavi edilemez KFTR 1717-IG>A mutasyonunun fonksiyonel düzeltilmesi’ başlığıyşa Science Translational Medicine dergisinde yayımlandı.

SPESİFİK BİR MUTASYONDA FAYDA SAĞLADI

Mevcut birçok terapi, hastalıkla ilişkili en yaygın mutasyon olan F508del’e sahip hastalara fayda sağlamaktadır. Bununla birlikte, diğer mutasyon türlerini taşıyan hastalar üzerinde genellikle çok az etkiye sahiptirler. Örneğin, bazı hastalarda 1717-1G>A mutasyon bulunur; bu mutasyon nispeten yaygındır ancak protein üretiminin az veya hiç olmamasına neden olan bir ekleme mutasyonu olduğu için onaylanmış herhangi bir tedavisi yoktur. Aslında, “kistik fibrozlu kişilerin yaklaşık yüzde 10’u, özellikle çerçeve kaymalarına ve erken sonlanma kodonlarının oluşmasına neden olan ciddi ekleme mutasyonlarına sahip olanlar, mevcut KFTR modülatör tedavilerinin hiçbirine uygun değildir.”

Trento Üniversitesi bilim insanları ve diğer kurumlardaki araştırma ekibi tarafından yapılan araştırmada açıklanan tedavinin hedefi 1717-1G>A mutasyonudur. Araştırma ekibi, “1717-1G>A mutasyonunu verimli bir şekilde düzeltmek için bir adenin baz düzenleme stratejisi” geliştirdiklerini belirtiyor. Araştırma ebibi “Hem baz düzenleyici hem de tek kılavuz RNA (sgRNA) için optimize edilmiş RNA’lar olarak sundukları SpRY-ABE9 sistemini kullanarak, hasta kaynaklı modellerde fonksiyonel düzeltme sağladıklarını” duyurdu.

HEDEFİN YÜZDE 30’U

Ayrıca, bilim insanları, baz düzenleme gibi komplex stratejiler yerine baz düzenlemeyi tercih etmelerinin nedeninin, “tipik olarak daha yüksek nükleotid modifikasyon verimliliğine ve yalnızca düzenleyici ve bir sgRNA gerektiren basitleştirilmiş bir sisteme” sahip olması ve diğer kistik fibroz çalışmalarında kullanılmış olması olduğunu belirtiyorlar.

Bilim insanları, ABE9 baz düzenleyicisini ve modifiye edilmiş CRISPR-Cas9 aracını kullanarak, insan embriyonik böbrek hücre hatlarında ve hastadan elde edilen solunum yolu epitel hücrelerinde hedef DNA’nın yüzde 30’una kadar, minimum yan etkiyle başarıyla düzenlediklerini bildirdi. Ayrıca, KFTR aktivitesinin geri kazanılmasıyla kanıtlandığı üzere, kistik fibrozlu hastalardan elde edilen bağırsak organoidlerindeki mutasyonu da düzelttiler.

EK ÇALIŞMALARA İHTİYAÇ VAR

Potansiyel tedavinin etkinliğini tam olarak değerlendirmek için, özellikle hayvanlar üzerinde olmak üzere, ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır, ancak erken sonuçlar umut vericidir. Genel olarak, yaklaşım yüzde 13’lük bir düzenleme verimliliği elde etmiştir. Önceki çalışmalar, fonksiyonel iyileşme için yüzde 10’luk bir verimliliğin yeterli olabileceğini göstermiştir. Sonuçlar, tedavi 1717-1G>A’dan kaynaklanan hastaların bir alt grubuna fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Orıijinal makale erişim syfası: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw8886