Kolesterol, enzimler ve yeni kanser tedavileri

Bazı kanser türleri, normal hücrelerin kapasitesinin ötesinde büyümelerini hızlandırmak için erişebildikleri kadar kolesterolü kullanarak, kolesterol metabolitine karşı amansız bir iştaha sahiptir. Sanford Burnham Prebys Tıp Araştırma Enstitüsü ve Illinois Üniversitesi Chicago bilim insanları, bu tümörlerin kolesterol isteklerini alt üst ederek durumu tersine çevirmenin potansiyel bir yöntemini ortaya koydu.

Araştırmacıların fareler ve insan kanser hücreleri üzerinde yaptıkları çalışmalar, kolesterolü hücreler içinde hareket ettirmeye yardımcı olan fosfatidilinositol 5-fosfat 4-kinazlar (PI5P4K’lar) olarak bilinen enzimler hakkında yeni bilgiler ortaya koydu. Araştırmacılar, bu enzimlerin yardımı olmadan, kolesterol tıkanıklığının meydana geldiğini ve kanser hücresinin tümör büyümesini besleme yeteneğini engellediğini gösterdi.

Sanford Burnham Prebys NCI Onaylı Kanser Merkezi Kanser Metabolizması ve Mikroçevre Programı direktörü ve Doçent Brooke Emerling başkanlığındaki araştırma ekibinin bulgularını Science Advances dergisinde ‘Nonkanonik PI(4,5)P2 kolesterol taşınması yoluyla lizozom konumlandırmasını koordine eder’ başlığıyla yayımlandı.

HEDEF KOLESTEROL TAŞINIMI

TP53 geni, tüm kanserlerin yaklaşık yarısında mutasyona uğrar. Emerling ve Emerling laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan ve çalışmanın ilk yazarı Dr. Ryan Loughran, tedavisi zor meme kanseri türlerine odaklanıyor. TP53 mutasyonlarının üçlü negatif meme kanserlerinin yüzde 84’ünden fazlasında ve her dört HER2 amplifikasyonlu meme kanserinden üçünde bulunmaktadır,

Tümör baskılayıcı TP53 geninde mutasyon bulunan kanser hücrelerinin ekstra kolesterol ürettiği biliniyor. Bilim insanları lipidin sürekli tedarikini durdurabilirlerse, bu durum onları açlığa karşı daha savunmasız hale getirebilir. Loughran, “Bu çalışmadaki ana hedeflerinden birinin, TP53 mutasyonlarını barındıran meme kanserlerinin büyük bir alt kümesi için yeni tedavi olanakları bulmak olduğunu” vurguladı. Araştırmacılar “Özellikle kanser hücrelerinin bu sürece normal hücrelerden çok daha fazla bağımlı olduğu için, kolesterol taşınmasını kontrol eden enzimleri hedeflemenin gerçek bir fırsat olduğunu” belirttiler.

FARELERDE GÖSTERİLDİ

Bu kanserlerin kolesterol tüketimini nasıl bir zayıflığa dönüştüreceğini daha iyi anlamak için, araştırma ekibi fosfoinozitler olarak bilinen bir hücre zarı lipit ailesine ve bunları düzenleyen kinaz enzimlerine yöneldi. Araştırmacılar, PI5P4K olarak bilinen lipit enzim ailesinin bir dalının, farelerde TP53 mutasyonlu kanserlerin büyümesi için gerekli olduğunu göstermiş ve bu tümör önlemenin, enzimlerin hücredeki kolesterolü yeniden konumlandırma rolünden kaynaklandığından şüphelenmişleradi. Araştırmacılar, “Gruplarının, TP53 eksikliği olan kanser hücrelerinde en katalitik olarak aktif PI5P4K izoformlarının (ve) baskılanmasının çoğalmayı engellediğini ve Tp53 nakavt farelerinde bu enzimlerin silinmesinin tümör oluşumuna karşı koruma sağladığını gösterdiklerini” belirttiler.

Emerling, “Normalde, farelerin genomlarının koruyucusu olan TP53’ü kaybettiklerinde, dört ila sekiz ay içinde kanserden ölmeye mahkum olduklarına” dikkat çekti. Bu kinazları silindiğinde hayvanlar yüzde 100 korunuyor ve asla tümör geliştirmiyorlar; kolesterolün de bu bulmacanın eksik parçalarından biri olduğu bu çalışma ile ortaya çıktı….

KANSER İLACI İÇİN…

Bilim insanları, fare ve insan kanser hücrelerinde PI5P4K’ların hücrelerimizde kolesterol taşıyan organellerin hareketini ve davranışını etkilediğini gösteren deneyler yaptılar. TP53 mutasyonları ve PI5P4K’ları olan kanser hücrelerinde, kolesterol yüklü lizozomlar hücre zarının dış kısmına yakın bulundu. PI5P4K’lar olmadan, lizozomlar hücrelerin içinde, çekirdeğe yakın kaldı.

Konum, kolesterol taşıyan lizozomlar için kritik öneme sahiptir. Hücrenin kenarına yakın konumlanmışken, lizozomlar ve taşıdıkları yük, hücre zarı çevresinde bulunan birçok reseptör proteini, enzim ve sinyal molekülüyle yakın temas halindedir. Bu, hücre büyümesini yöneten ve kanserde kontrolden çıkan bir enzim olan rapamisin kompleks 1’in mekanistik hedefi (mTORC1)’i de içerir. Loughran, “Lizozom konumlandırmasının hücre çekirdeğine doğru kaymasının, mTORC1 aktivasyonunu baskıladığını” belirtti. Loughran ayrıca “Bu durumun, bu kinazların kaybının kanser hücrelerinde açlık benzeri durumları tetiklediğini buldukları önceki çalışmaları ile doğrudan bağlantılı olduğuna’ dikkat çekti. PI5P4K’ler yok olduğunda, lizozomal kolesterol ile mTORC1 arasındaki bağlantı bozulur…

PI5P4K’ler olmadan meydana gelen lizozom pozisyonunun hücrenin içine doğru değişmesi, mTORC1 ile etkileşimi azalttır ve tümör büyümesiyle ilişkili sinyallerin gönderilmesini engeller. Emerling, “mTOR aktivasyon yolunun gerçekten tümör oluşumunu yönlendirdiğini ve bu nedenle mTOR’un, kanser ilacı geliştirme için önemli bir hedef olduğuna” dikkat çekti Emerling “Kolesterol algılamasını engelleyerek agresif kanserlerde mTOR aktivitesini hedefleyebilirlerse, bu durumun umut vadeden bir tedavi stratejisi olacağını” vurguladı.

DİRENÇ OLURSA…

Önceki araştırmalar, yaygınlıkları ve yüksek kolesterolü olan hastalar için güvenli tedavi yöntemleri olmaları nedeniyle statinlerin kanser ilacı olarak kullanımını incelemiştir. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulsa da şimdiye kadarki çalışmalar tümörlerin sonunda statinlere karşı direnç kazandığını göstermektedir. Araştırma ekibi çalışmalarında, “Statinler gibi kolesterol sentez inhibitörleri başlangıçta başarı gösterse de etkinlikleri genellikle sonradan kazanılan direnç nedeniyle tehlikeye girer” diye belirtmiştir. Sonuç olarak, kolesterol sentezini ve hücre içi taşınmasını engelleyerek kolesterol homeostazını daha kapsamlı bir şekilde bozmak için stratejiler araştırılmaktadır

Loughran, “Kanser hücrelerinin büyümesini engellemek için kolesterolden daha kapsamlı bir şekilde koparmanın başka yollarını bulmalarının önemli olduğunu” belirtti. Emerling ayrıca, “Tümörlerin nasıl çalıştığına göre uyarlanmış daha hedefli bir yaklaşım olarak PI5P4K’ları bloke etmeyi araştırmaya devam edeceklerini” vurguladı.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.aeb8658