KRAS hedefli aşı, pankreas kanseri önlemede ilk klinik dönüm noktasını aştı

Faz I klinik çalışma sonuçlarına göre, yaygın KRAS mutasyonlarını hedefleyen ve pankreas kanserini önlemeyi amaçlayan bir aşının güvenli olduğu ve pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) geliştirme riski yüksek olan katılımcıların yüzde 90'ında KRAS'a özgü T-hücresi yanıtlarını tetiklediği tespit edildi. 16,5 aylık medyan takip süresinin ardından katılımcıların hiçbirinde pankreas kanseri gelişmedi; ayrıca kanser öncüsü lezyonların bir kısmı küçüldü veya büyümesi durdu. Bu çalışma, insan hastalarda pankreas kanserine karşı erken müdahale amacıyla aşı kullanımına dair ilk kavram kanıtı niteliğini taşıyor…

Çalışmanın bulguları; ‘Yüksek Riskli Gruplarda Pankreas Kanserine Erken Müdahale İçin Mutant KRAS Aşısının İnsanlar Üzerindeki İlk Testi’ (First-in-human Testing of a Mutant KRAS Vaccine for Pancreatic Cancer Interception in High-risk Cohorts) başlığıyla ‘Cancer Discovery’ dergisinde yayımlandı.

KALITSAL YATKINLIKLA İLİŞKİLİ

PDAC, genellikle ileri evrelerde teşhis edilen ve düşük (beş yıllık) sağkalım oranına sahip agresif bir kanser türüdür. Vakaların yaklaşık yüzde 10'u, ebeveynlerden çocuklara geçen belirli kansere yatkınlık genlerindeki patojenik mutasyonların neden olduğu kalıtsal yatkınlıkla ilişkilidir. Hastalık zaman içinde pankreatik intraepitelyal neoplazi ve intraduktal papiller müsinöz neoplazm gibi öncü lezyonlardan gelişir.

Pankreatik duktal adenokarsinom, on yılı aşkın bir süre zarfında öncü lezyonlardan gelişir. Bu durum yüksek riskli bireylerde erken müdahale için bir fırsat sunsa da mevcut tarama yöntemleri bu öncü lezyonların yalnızca küçük bir kısmını tespit edebilmektedir. Mutant KRAS (mKRAS), PDAC vakalarının ve bunların öncü lezyonlarının büyük çoğunluğunda bulunur; bu da onu, bağışıklık temelli erken müdahale stratejileri için cazip bir hedef haline getirir.

GÖRÜNTÜLEMEYLE SAPTANAMIYOR

Johns Hopkins Üniversitesi Sidney Kimmel Kapsamlı Kanser Merkezi Onkoloji Doçenti olan Dr. Neeha Zaidi, "Kalıtsal yatkınlık veya görüntüleme sırasında tespit edilen endişe verici bir pankreas lezyonu nedeniyle yüksek risk taşıyan bireylerin, genellikle zaman içindeki değişimleri izlemek amacıyla düzenli takibe alındıklarını" belirtti. Kansere dönüşme riski konusunda ciddi endişe duyulması veya erken evre kanser tespit edilmesi durumunda, güncel standart tedavi yaklaşımı cerrahi rezeksiyondur. Ancak hastalığın nüksetme ihtimali yüzde 80'e kadar çıkabilmektedir ve pankreas kanserinin öncül lezyonlarının birçoğu mikroskobik boyutta olduğundan görüntüleme yöntemleriyle tespit edilememektedir.

Araştırmacılar, invaziv olmayan yöntemlerle kanser gelişimine erken müdahale etmenin, yüksek riskli bireylerde PDAC'yi önlemek ve sağkalım oranlarını iyileştirmek adına etkili bir strateji sunup sunamayacağını test etmek istediler. Johns Hopkins Sidney Kimmel Kapsamlı Kanser Merkezi Direktör Yardımcısı Dr. Elizabeth Jaffee, "Hastalığı önlemenin ve gelişim sürecine erken müdahale etmenin hayat kurtardığını, ayrıca kanser gelişimi ve ilerlemesiyle ilişkili morbiditeyi azaltığını" vurguladı. Dr. Jaffee "Bu durumun, özellikle erken yaşta görülme sıklığı artan ve erken teşhis için etkili yöntemlere sahip olmadığımız kanser türleri açısından büyük önem taşıdığına" dikkat çekti.

KRAS MUTASYONU

KRAS genindeki mutasyonlar, PDAC vakalarının yüzde 90'ından fazlasında temel onkojenik itici güç rolünü üstlenir. Araştırmacılar daha önce, hem PDAC'de hem de pankreas kanseri öncülü lezyonların çoğunda rastlanan en yaygın altı KRAS mutasyonunu hedef alan, kullanıma hazır sentetik bir uzun peptit aşısı olan mKRAS-VAX'i geliştirmişlerdi.

Yeni çalışmada araştırma ekibi, kalıtsal yatkınlık ve genellikle küçük bir kist formunda olan pankreatik lezyona dair radyografik bulgular nedeniyle PDAC açısından yüksek risk taşıyan 20 bireyde mKRAS-VAX ile yapılan aşılamayı değerlendirmek üzere bir Faz I klinik çalışması yürüttü.

Dr. Jaffee "Bu çalışmanın amacının, aşının güvenliliğini ve kalıcı bağışıklık yanıtları oluşturma kapasitesini test etmek olduğunu" bildirdi. Dr. Jaffee ayrıca, çalışmanın; KRAS kaynaklı pankreas kanseri geliştirilmiş genetiğe sahip bir fare modelinde, KRAS hedefli bir aşının erken evre kanser öncülü lezyonların ilerlemesini önleme yeteneğini gösteren klinik öncesi verilere dayandığını belirtti.

YÜZDE 90'INDA ETKİLİ OLDU

Çalışmaya katılanlara mKRAS-VAX, ‘prime-boost’ (hazırlayıcı ve pekiştirici doz) aşılama stratejisi uyarınca deri altı enjeksiyon yoluyla uygulandı. Bu kapsamda birinci, üçüncü ve beşinci haftalarda hazırlayıcı dozlar, 13. haftada ise pekiştirici doz verildi. Farklı zaman noktalarında kan örnekleri alındı ve uzun vadeli bağışıklık takibi amacıyla isteğe bağlı yıllık kontrol ziyaretleri sunuldu.

Sonuçlar, aşının katılımcıların yüzde 90'ında mutant KRAS'a özgü efektör ve merkezi bellek T-hücresi yanıtlarını tetiklediğini gösterdi. Bu yanıtlar, aşılamadan sonra iki yıla kadar kanda tespit edilebilir düzeyde kaldı. Dr. Zaidi, "Uzun süreli bağışıklık gerektiren olası bir kanser önleme stratejisi değerlendirildiğinde, bu uzun ömürlü yanıtın bilhassa dikkat çekici olduğun" dikkat çekti. Dr. Zaidi "Ayrıca aşının güvenli ve iyi tolere edilebilir olmasının, daha geniş kapsamlı kanser önleme çalışmalarında kullanımını desteklediğini" bildirdi.

16,5 AYLIK TAKİPTE KANSER GELİŞMEDİ

6,5 aylık bir medyan takip süresinin ardından, aşılanan bireylerin hiçbirinde kanser gelişimi görülmedi. Araştırmacılar, kist boyutundaki değişiklikleri keşifsel bir klinik sonlanım noktası olarak değerlendirdi ve benzer özelliklere sahip aşılanmamış bir gruba (yüzde 6,8) kıyasla, aşılanan bireylerde daha yüksek oranda (yüzde 37,5) kist küçülmesi veya kaybolması saptandı.

Dr. Jaffee "Bu araştırmanın, yüksek riskli bireylerde kanser gelişimini henüz başlangıç aşamasındayken durdurabilecek ve önleyebilecek stratejilerin geliştirilmesini desteklemek amacıyla daha fazla kaynağa ihtiyaç duyulduğunu ve en iyi aşı yaklaşımlarını, en uygun hedef yapıları ve aşılama için ideal zamanlamayı belirlemek üzere daha fazla çalışmaya gereksinimin olduğunu" belirtti.

Araştırmacılara göre çalışmanın sınırlılıkları arasında, örneklem büyüklüğünün küçük olması ve denemenin aşının klinik etkinliğini değerlendirmek üzere tasarlanmamış olması yer alıyor. Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji, İç Hastalıkları ve Onkoloji Profesörü ve Sol Goldman Pankreas Kanseri Araştırmaları Kürsüsü Başkanı olan Dr. Michael G. Goggins "KRAS'a özgü T-hücresi yanıtlarının tetiklenmesi ve kalıcılığı ile ilişkili olarak, pankreas kistlerinde stabilite veya gerileme olduğuna dair bulgular gözlemlediklerini" ve "bununla birlikte, söz konusu etkinin gerçekten de aşıdan kaynaklandığını kanıtlamak için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu" bildirdi.

Orijinal makale erişim sayfası: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-2245/786404/First-in-human-testing-of-a-mutant-KRAS-vaccine?redirectedFrom=PDF