Meme kanseri hastalarında digoksin ile dolaşımdaki tümör hücre kümesi boyutu azaltıldı

ETH Zürih, Basel ve Zürih Üniversite Hastaneleri ve Basel-Land Kanton Hastanesi araştırmacıları tarafından yürütülen bir pilot proje denemesi, meme kanseri hastalarının düşük ve güvenli bir Na+/K+ ATPaz inhibitörü digoksin dozuyla tedavi edilmesinin dolaşan tumor hücrelerinin (CTC) sayısını önemli ölçüde azalttığını gösterdi. Araştırmanın sonuçları, Nature Medicine'de "Metastatik meme kanserinde dolaşımdaki tümör hücre kümesi boyutunun azaltılması için digoksin: Pilot araştırma" başlığıyla yayımlandı. Araştırmada digoksin tedavisinin kısmi bir CTC kümesinin azalmasına yol açtığı ilk olarak insanda gösterildi. Bu sonuçlar rafine edilmiş Na+/K+ ATPaz inhibitörleri ile daha geniş takip çalışmalarını teşvik ediyor…

Bazı tümör tipleri köken noktalarında kalmaz, vücuda yayılır ve metastazlar oluşturur. Bunun nedeni, birincil tümörün sürekli olarak kana kanser hücreleri salmasıdır. Bu CTC'ler bir düzine hücreye kadar küçük kümeler halinde birleşebilir ve diğer organlara yerleşebilir. Burada kümeler daha büyük metastatik tümörlere dönüşür. Metastatik tümörler hala önemli bir tıbbi sorundur: Her yıl dünya çapında yaklaşık yedi milyon kişi bu tümörlerden ölmektedir. Araştırmacılar çalışmaarında, "CTC'lerin hem birincil hem de metastatik lezyonlardan kan dolaşımına dökülen ve metastatik öncüler olarak hareket eden canlı hücreler olduğunu" vurguluyorlar. CTC kümelerinin varlığı, çeşitli kanser türlerinde hastalığın ilerlemesi ve sağ kalımın azalmasıyla ilişkilidir.

Bu tür yayılan tümörlere bir örnek meme kanseridir. Birincil tümör metastaz oluşturduğu anda, hayatta kalma şansı önemli ölçüde azalır. Dünya çapında on binlerce kadın hala metastatik meme kanserinden ölüyor. Bu nedenle onkologlar metastaz oluşumunu önlemek için kümeleri zayıflatmanın veya yok etmenin yollarını arıyorlar. Araştırma ekibi, "CTC varlığının meme kanseri hastalarında kötü prognozu öngördüğünün kesin olarak belirlendiğini" belirtti.

Araştırmacılar ve diğer gruplar tarafından yapılan son çalışmalar, CTC kümelerinin daha büyük bir metastatik kapasiteye sahip olduğunu ve tek bir CTC'den daha güçlü kötü bir prognoz bağlantısı olduğunu buldu. ETH Zürih'te moleküler onkoloji profesörü olan baş araştırmacı Nicola Aceto, "Meme kanseri metastazının CTC kümelerine bağlı olduğuna" dikkat çekti. Bu kümeler ne kadar büyükse, o kadar etkili oluyorlar.

CTC kümelerinin Aşil tendonu, tümör hücrelerinin membranlarında bulunan ve sodyumu hücrelerden dışarı, potasyumu da hücrelere taşımaktan sorumlu olan sodyum-potasyum pompalarıdır (Na+/K+-ATPazlar). Digoksin bu iyon pompalarını bloke eder ve böylece iyon değişimini bastırır. Bu nedenle hücreler hücre zarının dışından daha fazla kalsiyum emer. Bu, kümedeki kanser hücrelerinin kohezyonunu zayıflatır ve dağılmalarına neden olur.

Digoksin etken maddesi aslen tilki eldiveni bitkisinden (Digitalis sp.) gelir ve genellikle kalp yetmezliği gibi kalp rahatsızlıkları için kullanılır. ETH araştırmacıları 2019 yılında digoksinin meme kanserinde etkili olabileceğini keşfettiler. CTC kümelerine karşı etkin maddeler bulmak için hücre kültürlerinde 2.400'den fazla farklı maddeyi sistematik olarak test ettikleri kapsamlı bir tarama gerçekleştirdiler. 2.486 ABD Gıda ve İlaç Dairesi onaylı ilaçla yapılan bu taramada, kardiyak glikozitler gibi Na+/K+ ATPaz inhibitörlerinin CTC kümelerini tek hücrelere etkili bir şekilde indirgediğini ve meme kanseri fare modellerinde metastaz baskılanmasına yol açtığını gösterdi.

Ancak, digoksin tek başına mevcut tümörü ortadan kaldırmaz. Ajan, mevcut kanser hücrelerini öldüren diğer maddelerle birlikte uygulanmalıdır.

Aceto ve meslektaşları, Na+/K+ ATPaz inhibitörü digoksinin, metastatik meme kanseri hastalarında güvenli ve iyi tolere edilen doz seviyelerinde CTC kümelerini bozup bozamayacağını incelemek için terapötik keşif amaçlı bir Faz I çalışması olarak, insan üzerinde ilk kez kanıtlanan prospektif pilot proje Faz I Digoksin CTC Kümelerinin Çözülmesi çalışmasını (DICCT) başlattılar. Araştırma ekibi, "Çalışmanın birincil amacının, digoksinin metastatik meme kanseri hastalarında CTC küme boyutu üzerindeki etkisini değerlendirmek olduğunu" belirtti. Araştırmada dikkat çekici olan, CTC kümelerinin genel bolluğundan ziyade büyüklüğünün, küme çözünme özelliklerini en iyi şekilde yansıttığı görüldü.

Çalışmaya, küratif amaçlı tedavilere uygun olmayan, ilerleyici hastalığı olan, lokal bölgesel tekrarlayan veya metastatik meme kanseri olan digoksin kullanılarak tedavi edilen dokuz hasta ve klinik özellikleri eşleşen dokuz hasta kontrol grubu olarak dahil edildi.

Çalışma, birincil son noktasına ulaştı ve sonuçlar, digoksinle tedavi edilen hastalarda küme başına hücre sayısının önemli ölçüde azaldığını gösterdi - rtalama 2,2 hücre. Tipik küme boyutlarının yalnızca bir avuç hücre olduğu düşünüldüğünde, bu, metastaz riskinde önemli bir azalma anlamına geliyor. Araştırmacılar, "DICCT çalışmasının, metastatik meme kanseri olan hastalarda Na+/K+ ATPazının inhibisyonu yoluyla CTC kümelerinin kısmi olarak çözülebileceğini başarıyla gösterdiklerini" bildirdi. Bu pilot proje çalışmasında klinik sonuç son noktaları değerlendirilmemiş olsa da, DICCT çalışması metastaz önleme için yeni yaklaşımların tasarımını destekleyen birinci sınıf kanıt sağlıyor.

Araştırma ekibi ayrıca, digoksinin nispeten düşük bir dozda küme boyutu üzerindeki etkilerinin önemli ancak hafif olduğunu belirtti. Bu bağlamda, daha uzun bir tedavi süresi, ilaç serum seviyelerinin daha sık izlenmesi veya daha yüksek doz veya daha güçlü küme çözünme aktivitesine sahip rafine Na+/K+ ATPaz inhibitörleri kullanılarak tasarlanmış ve yeni metastaz gelişimiyle ilgili klinik son noktaları ölçmeyi amaçlayan gelecekteki çalışmaları büyük bir heyecanla beklediklerini" belirttiler.

Bir sonraki adımda araştırmacılar, CTC kümelerini çözmede daha da iyi olan digoksin bazlı yeni moleküller geliştirmek istiyorlar. ETH yan kuruluşu olan Page Therapeutics halihazırda bu çözüm üzerinde çalışıyor. Aceto ayrıca araştırmalarını prostat, kolorektal veya pankreas kanseri ve melanom gibi yayılan diğer kanser türlerine de genişletmek istiyor.

Orijinal makale erişim sayfası:

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03486-6