Tümör hücreleri gen taşıyacak! Hedef akciğer kanseriyle savaş

Zhejiang Üniversitesi bilim insanları, akciğer kanseri tedavisinde lipit nanopartiküllerinden (LNP'ler) daha etkili olan CRISPR-Cas9 için yeni bir dağıtım aracı geliştirdi. Hızlı sıvı nitrojen uygulaması, tümör hücrelerini in vivo kanseri hedef alan gen düzenleme araçları için taşıyıcılara dönüştürebilir. Kriyo-şok, yapıyı ve yüzey reseptör fonksiyonunu korurken tümör hücresi patojenitesini ortadan kaldırır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserli (NSCLC) bir fare modelinde, CRISPR-Cas9 yüklü bu dağıtım sistemi, akciğeri etkili bir şekilde hedefleyerek tümörü yok ediyor ve hayatta kalma süresini uzatıyor. Bu sıvı nitrojen kriyo-inaktivasyon tekniği sayesinde, cerrahi olarak çıkarılmış, iğne biyopsisi yapılmış veya başka bir şekilde geride bırakılmış tümörlerden toplanan hücreler dondurulabiliyor ve kanserle mücadelede gen düzenleme araçları için bir araç olarak yeniden kullanılabilmekte.

"Kriyo şoklanmış tümör hücreleri CRISPR-Cas9”u götürerek, sentetik öldürücülük yoluyla akciğer kanserinin gerilemesini sağlıyor" başlığıyla Science Advances dergisinde yayımlandı.

GEN DÜZENLEME DAĞITIM ARAÇLARI

CRISPR-Cas9 genom düzenleme sistemi, kanseri, viral enfeksiyonları ve kalıtsal hastalıkları tespit etmek ve tedavi etmek için bir araç olarak büyük umut vaat etmekte. CRISPR-Cas9'un kan dolaşımında bozulması/denatürasyonu ve verimsiz dağıtımıyla ilgili sorunlar, daha geniş klinik kullanımının önündeki iki engeldir.

Mevcut viral ve viral olmayan CRISPR-Cas9 dağıtım vektörleriyle ilgili büyük sorunlardan biri, bunların belirli doku veya hücreleri doğru şekilde hedefleyememesidir. Ayrıca immünojenite, hedef dışı gen etkileri ve doz sınırlayıcı toksisite ile ilgili sorunlar, yüksek gen düzenleme etkinliklerine rağmen virüsler ve LNP'ler gibi gen dağıtım araçlarının in vivo olarak daha fazla kullanılmasını engeller.

Hücre bazlı taşıyıcılar, homolog protein bileşenleri nedeniyle, bu sentetik ve ekzojen gen vektörlerine kıyasla üstün hedefleme yetenekleri gösterir. Ancak, belirli türdeki canlı hücrelerin klinik kullanımı, bunların fizyolojik toksisitesi veya patojenite olasılığı nedeniyle sınırlıdır.

ŞOKLANMIŞ HÜCRELERİN İŞLEVİ

Dr. Feng Liu ve Dr. Minhang Xin araştırması, tümör hücrelerinin yapısal bütünlüklerini korurken hızlı bir şekilde sıvı nitrojene maruz bırakılarak etkisiz ve zararsız hale getirilebileceğini gösteriyor. Sıvı nitrojene maruz kalan hücrelerin fonksiyonel protein havuzunun korunması, endotel hücreleriyle etkileşimleri yoluyla akciğerleri aktif olarak hedefleme kapasitelerini artırıyor. Ayrıca, sıvı nitrojen ile muamele edilen homolog reseptörlere sahip hücreler, tümör hücreleriyle etkileşim olasılığını artırarak ilaç dağıtım verimliliğini ve homolog hedeflemeyi geliştirebilir. Sıvı nitrojenle muamele edilen hücreler daha büyük ve hücreden yoksun keseciklere göre daha yüksek bir elektrik potansiyeline sahip olduğundan, CRISPR-Cas9 dağıtım sisteminin pulmoner kılcal damarlar tarafından yakalanma olasılığı daha yüksektir ve böylece pulmoner retansiyonu artırır.

SAĞLAM HÜCRELER KORUNDU

Dr. Liu, Dr. Xin ve arkadaşları, tümörlerdeki sikline bağımlı kinaz 4'ü (CDK4) baskılamak için akciğer hedefli bir CRISPR-Cas9 ilaç dağıtım stratejisi kullandılar. Bu da, NSCLC KRAS-mutant fare modelinde sentetik cülüğe yol açtı. İn vivo CRISPR-Cas9 dağıtımı için, kriyo-inaktive edilmiş patojenik olmayan KRAS-mutant NSCLC hücreleri bir vektör olarak kullanıldı. Bu hücre aracı, sağlam hücresel mimari ve korunmuş hücre yüzeyi glikoproteini CD44 sayesinde, akciğer kılcal damarları tarafından pasif yakalama ve CD44'ün aracılık ettiği hücre etkileşimi ve yapışma yoluyla yüksek düzeyde hedefe yönelik akciğer iletimine olanak tanır. Kriyo-inaktive edilmiş hücre dağıtım sistemi, CDK4 ablasyonuna ve KRAS mutasyonlu NSCLC hücrelerinin ölümüne neden olabilse de, normal hücreleri etkilemedi.

Sıvı nitrojen maruz bırakılan hücreler tümör antijenlerini koruyor, ki tümör immünoterapisinde bir aşı olarak faydalı olabileceklerini düşündürmekte. Buna göre sıvı nitrojenle muamele edilen hücreler, immünomodülatör ilaçların dağıtımı için araç görevi görebilir. Sıvı nitrojen yaklaşımının bir diğer avantajı ise tümörlerden, ameliyat sonrası rezeksiyondan veya iğne biyopsisinden elde edilen hücrelerin yeniden kullanılmasına olanak sağlamasıdır.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adk8264