Alzheimer nadir zarar verici mutasyonlarla ilişkilendirildi

Amsterdam Vrije Üniversitesi (VU) bilim insanları, daha yaygın kullanılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yaklaşımı yerine gen tabanlı yük analizi kullanarak, Alzheimer hastalığı (AH) olan 16 binden fazla hastadan ve kontrollerden alınan ekzom dizileme verilerini karşılaştırdılar. Nadir görülen zarar verici genetik varyantların AH riski ile önemli ilişkilerini tanımladılar.

Bulgular 21 Kasım 2022'de Nature Genetics dergisinde "Ekzom dizileme, Alzheimer hastalığı için risk faktörleri olarak ATP8B4 ve ABCA1'deki nadir zarar verici varyantları tanımlar" başlığıyla yayımlandı.

Araştırmacılar, sonuçlarının, AH'da amiloid-beta öncü protein işleme, amiloid-beta agregasyonu, lipid metabolizması ve mikroglial fonksiyon için önemli bir rol oynadığına dair ek kanıtlar sağladığını belirtti.

AH genetik risk faktörlerini değerlendirmek için yaygın olarak kullanılan GWAS çalışmaları, nadir görülen genetik varyantların katkıda bulunduğu riski yakalayamamaktadır. Bugüne kadar GWAS, Avrupa soyundan gelen insanlarda en yaygın 75 genetik risk faktörünü AH ile ilişkilendirmiştir, ancak bu yaygın değişkenler bireysel olarak düşük etki göstermektedir. Diğer analitik yaklaşımlar, bireysel AH riski üzerinde GWAS yaklaşımlarından daha yüksek etkilere sahip olan TREM2, SORL1 ve ABCA7 genlerinde nadir görülen zarar verici varyantları tanımlamıştır.

TREM2, SORL1 ve ABCA7'deki bilinen varyantlara ek olarak, bu çalışmada, ATP8B4 ve ABCA1'deki nadir hasar verici varyantların AH riski ile önemli bir ilişkisi belirlendi ve ADAM10'da bir sinyalin yanı sıra RIN3, CLU, ZCWPW1 ve ACE genlerinde nadir varyant yükü gözlemlendi. Araştırmacılar ayrıca, AH riski üzerinde en güçlü etkiye sahip varyantların, özellikle de işlevsel bir gen ürününün kaybına neden olan varyasyonların, erken başlangıçlı AH'lı hastalarda daha sık bulunduğunu buldular.

YENİ HASAR VERİCİ VARYANTLAR

Bu yük analizinde kullanılan veri seti, akraba olmayan, Avrupa kökenli bağımsız bireylerden oluşuyordu. Çalışmada, hücre zarında fosfolipidleri taşıyan bir ATPaz enzimi olan ATP8B4'teki hasar verici mutasyonların erken başlangıçlı hastaların yüzde 3,6'sında, geç başlangıçlı hastaların yüzde 3,1'inde ve demansı olmayan bireylerin yüzde 2,1'inde meydana geldiği bildirildi.

Amsterdam VU klinik genetik araştırmacısı çalışmanın yürütücüsü Henne Holstege, ATP8B4'teki missens mutasyonların güdük (trunkat) mutasyonlara (1,2 kat) kıyasla daha yüksek bir risk artışı ile ilişkili olduğunu bulduklarını (taşıyıcı olmayanlara göre erken başlangıçlı AH vakalarında 1,6 kat daha fazla risk), zararlı etkilerin fonksiyon kazancı missens varyantlardan kaynaklanabileceğine dikkat çekti.

Benzer bir analiz, erken başlangıçlı hastaların yüzde 1,5'inde, geç başlangıçlı hastaların yüzde 1,1'inde ve bunaması olmayan bireylerin yüzde 0,52'sinde hücresel kolesterol ve fosfolipidin ana düzenleyicisi olan ABCA1'de hasar verici mutasyonların meydana geldiğini gösterdi.

Holstege, ABCA1’de ise güdük mutasyonların, missens mutasyonlara (2,7 kat) kıyasla daha yüksek AH riskiyle (4,7 kat artış) ilişkili olduğuna; bu gözlemlenen artan riskin protein fonksiyonunun hasar görmesi veya kaybından olabileceğini belirtti.

Öte yandan, araştırmacılar, proteinleri parçalayan bir hücre yüzeyi enzimi olan ADAM10'da yalnızca yüzde 0,23 erken başlangıçlı hastalarda, yüzde 0,05 geç başlangıçlı hastalarda ve yüzde 0,02 demansı olmayan kişilerde hasar verici mutasyonlar gözlemlediler. Holstege, "Bu gende zararlı bir varyantı taşımanın, 9 kat artan AH riski ile ilişkili olduğunu" belirtti. Bu varyantlar, güdük ve missens varyantları içeriyor, bu durumda da artan riskin altında protein işlevini kaybetmenin veya protein bozukluğunun yattığını düşündürmektedir.

AH riskinin artmasına katkıda bulunan genetik varyasyonlar üzerine yapılan önceki çalışmalar, lipit döngüsü, endo-lizozomal sistem ve nöro-immün sistem ile ilgili genlerdeki varyantları tanımlamıştı.

Holstege, "Yeni tanımlanan genlerin bu resme uyduğuna" dikkat çekti. "ABCA1, beyin hücrelerinde sağlıklı kolesterol ve fosfolipid seviyelerini korur ve daha düşük seviyelerde kümelenmiş amiloid proteini ile ilişkilidir. ABCA1 gibi, ATB8B4 de fosfolipitlerin, özellikle beynin bağışıklık hücrelerinde taşınmasında görev alır. ADAM10 ayrıca amiloid-beta öncü proteinin işlenmesinde görev almakta, amiloid-beta proteinin oluşmasını engellemektedir.

ÇALIŞMANIN SINIRLILIKLARI

Holtege, mevcut çalışmanın sınırlarını kabul etmekte. Uluslararası işbirlikleri yoluyla daha da büyük veri kümelerinin oluşturulmasının, kontrollere kıyasla AH’na sahip hastalarda önemli ölçüde daha yüksek nadir zarar verici varyant yüküne sahip ek genlerin belirlenmesine yardımcı olacağına inanmakta. Holstege, verilerin farklı sitelerde, farklı dizileme teknikleri ve farklı dizileme platformları kullanılarak üretildiğinden, veriler toplu iş etkilerinden büyük ölçüde etkilendiğinden, bu veri setlerini analiz etmelerinin  son derece uzun sürdüğünü belirtti. Holstege ekibi, bu yığın etkilerini ortadan kaldırmak için derin öğrenme algoritmaları tasarladı ve uyguladılar.

Özgün içerik: https://www.nature.com/articles/s41588-022-01208-7