Bakterilerle bakterilerin savaşı: Canlı ilaç tedavi yolu açtı

Bazı araştırmacılar, büyüyen antibiyotik direnci kriziyle mücadele etmek için alışılmış sınırların dışında düşünüyor. Yeniliklerden biri, bir canlı bakteriyi diğerini öldürmek için kullanan "canlı ilaçların" geliştirilmesi oldu. Yeni bir çalışmada araştırmacılar, birçok antibiyotiğe dirençli ve hastanelerde yaygın bir enfeksiyon kaynağı olan Pseudomonas aeruginosa'ya saldıran Mycoplasma pneumoniae'nin değiştirilmiş, yani patojenik olmayan bir sürümünü geliştirdiler. Değiştirilmiş M. pneumoniae, kendi başlarına işe yaramayacak olan düşük doz antibiyotiklerle bileşim halinde kullanıldı.

M. pneumoniae tedavisi, farelerde akciğer enfeksiyonlarını önemli ölçüde azalttı ve fare sağkalım oranını, tedavi uygulanmamış gruba kıyasla iki katına çıkardı. Tedavinin tek bir yüksek dozunu uygulamak, akciğerlerde hiçbir toksisite belirtisi göstermedi. Tedavi seyrini tamamladıktan sonra, bağışıklık sistemi değiştirilmiş bakterileri dört günlük bir süre içinde temizledi.

Araştırma, Nature Biotechnology'de "Tasarlanmış canlı bakteriler, fare akciğerinde Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonunu baskılar ve endotrakeal tüp biyofilmlerini çözer" başlığıyla yayımlandı.

ANTİBİYOTİK DİRENCİ AŞILDI

P. aeruginosa enfeksiyonlarının tedavisi kısmen, bakterilerin antibiyotiklere karşı artan direnci olan biyofilmler oluşturması nedeniyle zordur.

Özellikle zorlu bir enfeksiyon, nefes almak için mekanik ventilatörlere ihtiyaç duyan kritik hastalar tarafından kullanılan endotrakeal tüplerin yüzeyinde biyofilmler büyüdüğünde ortaya çıkar. Bu da, entübasyon gerektiren dört hastadan birini (yüzde 9-27) etkileyen bir durum olan ventilatörle ilişkili pnömoniye (VİP) neden olur. Şiddetli COVID-19 nedeniyle entübe edilen hastalarda insidans yüzde 50'yi aşıyor. VİP, yoğun bakım ünitesinde kalış süresini on üç güne kadar uzatabilir ve sekiz hastadan birini (yüzde 9-13) öldürür.

Bu çalışmada, M. pneumoniae, Pseudomonas'ı öldürmek veya inhibe etmek için bakteriler tarafından doğal olarak üretilen toksinler olan piyosinler de dahil olmak üzere çeşitli moleküller üretme yeteneğiyle donatılarak biyofilmleri çözmek üzere tasarlandı. Etkinliğini test etmek için, yoğun bakım ünitelerindeki hastaların endotrakeal tüplerinden P. aeruginosa biyofilmleri topladılar. Tedavinin bariyeri aştığını ve biyofilmleri başarıyla çözdüğünü gördüler.

Antibiyotiğe dirençli bakterileri kuşatan bir teknik geliştirildi. Tedavi, hücre duvarlarında delikler açarak antibiyotiklerin enfeksiyonları kaynağında istila etmesi ve temizlemesi için çok önemli giriş noktaları sağlıyor. Katalan Enstitüsü Genomik Düzenleme Merkezi Luis Serrano Pubul laboratuvarından Dr. María Lluch, "Bunun hastanelerde önde gelen ölüm nedenlerini ele almak için umut verici yeni bir strateji olduğuna inandıklarını" ifade etti.

HEDEF DAHA KARMAŞIK HASTALIKLARIN TEDAVİSİ

M. pneumoniae bilinen en küçük bakteri türlerinden biridir. Sadece 684 geni vardır ve hücre duvarı yoktur, ki bu özellikler M. pneumoniae'nın manipülasyonü için idealdir. Solunum hastalıklarını tedavi etmek için M. pneumoniae kullanmanın avantajlarından biri de akciğer dokusuna doğal olarak adapte olmuş olmasıdır.

Dr. Serrano bakterinin, ister sitokinler, ister nanokorlar veya defensinler olsun, çeşitli farklı yüklerle değiştirilebildiğini; hedefin ‘değiştirilmiş bakterinin cephaneliğini çeşitlendirerek daha karmaşık hastalıkların tedavisinde tam potansiyelini ortaya çıkarmak’ olduğunu vurguladı. .

Dr. Serrano'nun araştırma ekibi, "canlı ilacı" tasarlamanın yanı sıra, P. aeruginosa enfeksiyonlarının neden olduğu iltihaplanmayı hedeflemek için M. pneumoniae tarafından verilebilecek yeni proteinler de tasarlıyor.

Enflamatuvar yanıt, salınan sitokinler tarafından yönetilir. Bir sitokin türü olan IL-10, iyi bilinen anti-enflamatuar özelliklere sahiptir ve artan terapötik ilgiye sahiptir.

Daha sonra, yeni sitokinleri ifade eden ve akut P. aeruginosa enfeksiyonlu farelerin akciğerlerinde etkinlikleri test edilen M. pneumoniae suşlarını tasarladılar. IL-10'un tasarlanmış versiyonları, vahşi tip IL-10 sitokine kıyasla enflamasyonu azaltmada önemli ölçüde daha etkiliydi.

İLTİHAPLANMAYLA MÜCADELE ARACI

Molecular Systems Biology dergisinde yayımlanan Dr. Serrano'nun laboratuvarı tarafından yapılan araştırmada, iltihabı tedavi etmek için optimize edilmiş yeni IL-10 versiyonları tasarlandı. Yüksek afiniteye sahip olacak şekilde tasarlanarak aynı etkiye sahip daha az sitokine ihtiyaç duyan daha verimli bir şekilde oluşturuldu.

Dr. Serrano laboratuvarında doktora öğrencisi olan Ariadna Montero Blay, "M. pneumoniae gibi canlı biyoterapötiklerin, sitokinlerin geleneksel sınırlamalarının üstesinden gelmeye ve çeşitli insan hastalıklarını tedavi etmede büyük potansiyellerini ortaya çıkarmaya yardımcı olmak için ideal araçlar olduğuna" dikkat çekti. Tedavi edici moleküller olarak sitokinlerin tasarlanması, iltihaplanma ile mücadelede kritik öneme sahip. Astım veya pulmoner fibroz gibi diğer akciğer hastalıkları da bu yaklaşımdan faydalanabilecek.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41587-022-01584-9.pdf