Kanser hücrelerinin izinde bir adım daha: Nekrozu indükleyen aracı bulundu

Urbana Illinois Üniversitesi bilim insanları, kanser için immünoterapilerin kullanımına ince ayar yapma çabalarına yardımcı olabilecek bir proteini ortaya çıkardıklarını bildirdiler. Farelerde yaptıkları çalışma, TRPM4'ün hücre ölümü türü olan nekrozu teşvik etmede çok önemli bir rol oynadığını göstermekte. Araştırmaları, nekrozu teşvik eden tedavilerin, katı tümörlere ve diğer zorlu kanserlere karşı immünoterapileri iyileştirebileceğini düşündürüyor.

Bulgular, Cancer Research'te "Plazma membran kanalı TRPM4, immünojenik terapinin neden olduğu nekroza aracılık eder" başlığıyla yayımlandı. 

KANSER HÜCRELERİNİ ÖLDÜRÜYOR

Araştırmacılar, gelişmekte olan birkaç terapinin, öncelikle nekroza neden olarak kanser hücrelerini öldürdüğüne dikkat çekti. Nekroz, bağışıklık hücrelerini aktive ettiği için, antikanser tedavisinin neden olduğu nekrozun moleküler sürücülerini ortaya çıkarmak, immünoterapi etkinliğini artırmaya yönelik yaklaşımları ortaya çıkarabilir. Araştırmacılar, nekrozla ilişkili genlerin belirlenmesi için, nekroza neden olan preklinik ajanlardan BHPI'ye karşı negatif seçimle genom çapında bir CRISPR-Cas9 taraması ve ErSO ile takip deneyleri gerçekleştirdiler. Tarama sonucunda, transient reseptör potansiyel melastatin üye 4'ü (TRPM4) tanımlandı.

KANSER TEDAVİSİNDE KRİTİK ÖNEME SAHİP

Çoğu antikanser ilacı, kanser hücrelerinin büzüşmesine ve apoptoz olarak bilinen kontrollü bir süreçte ölmesine neden olur. Ancak apoptoz genellikle bağışıklık hücrelerini güçlü bir şekilde aktive etmez. Araştırmayı yöneten Illinois Urbana Üniversitesi Biyokimya profesörü Dr. David Shapiro, çalışma sonuçlarını değerlendirdi. Ortaya çıkan birkaç kanser tedavisinin, kanser hücrelerinin şişmesine ve patlamasına neden olduğunu ve tanımladıkları proteinin, TRPM4 olarak bilinen bir sodyum-iyon kanalı olduğunu, nekroz adı verilen bu tür hücre ölümünü destekleyen kanser terapileri için kritik öneme sahip olduğunu vurguladı.

Dr. Shapiro, apoptozdan farklı olarak, nekrozun ölen hücrelerin kalıntılarını hedeflemesi ve temizlemesi için bağışıklık sistemine güçlü bir sinyal verdiğini belirtti. Bu durum, nekrozu teşvik eden tedavilerin katı tümörlere karşı immünoterapileri iyileştirebileceğini göstermekte.

Dr. Shapiro, TRPM4'ün antikanser tedavisinin neden olduğu nekrozun ilk protein aracısı olduğuna işaret etti.

20 BİN GEN TARANMIŞTI

Dr. Shapiro ile çalışmanın ortak araştırmacısı Dr. Paul Hergenrother ve ekibi, daha önce iki ilaç geliştirdiler. Bunlar, katı tümörlerde nekrozu teşvik eden, farelerde birincil ve metastatik tümörleri küçülten ve sıklıkla yok eden BHPI ve ErSO adlı bir bileşikler.

İlgili proteinleri belirlemek için Dr. Shapiro ve meslektaşları, kanser hücrelerindeki yaklaşık 20 bin ayrı genin her birini devre dışı bırakarak ve ardından değiştirilmiş hücreleri BHPI veya ErSO ile tedavi ederek meme kanseri hücrelerini taradılar. Tedavilere direnen hücreler, ilaçların etkinliği için hangi genlerin gerekli olduğunu ortaya çıkardı.

Araştırmacılar, TRPM4'ün ErSO ve BHPI ile tedavi edilen kanser hücrelerinde nekroz sürecinin ana itici gücü olarak ortaya çıktığını belirlediler. Araştırma ekibi ayrıca TRPM4'ün nekroza neden olan diğer birçok kanser tedavisinin aktivitesi için önemli olduğunu buldu.

Dr. Shapiro, bu keşfin hekimlerin, kanserleri yüksek TRPM4 seviyelerine sahip olduğu için, nekroza neden olan tedavilerden yararlanma olasılığı en yüksek olan hastaları belirlemesine olanak sağlayacağını vurguladı.

 Daha ileri çalışmalar, hücre içi kalsiyumda ErSO kaynaklı bir artışın TRPM4 kanalının açılmasına neden olarak sodyum iyonlarının ve suyun hücreye akmasına izin verdiğini ortaya çıkardı. Bu hücre içine olan akış, hücrenin şişmesine, parçalanmasına ve sızmasına neden olarak bağışıklık hücrelerini aktive eder ve ölü hücrelerin bulunduğu yere hücüm etmelerine neden olur.

BAŞARILI OLDUĞU KANSER TEDAVİLERİ

Dr. Shapiro, çalışmaya ilişkin yaptığı açıklamada, kanser tedavisinin, bağışıklık hücrelerini frenleyen ve kanser hücrelerine saldırmalarını sağlayan immünoterapi ile dönüştürüldüğünü vurguladı ve sözlerine  immünoterapinin, ER-pozitif meme kanseri ve pankreas kanseri gibi katı tümörlere karşı sınırlı bir başarı elde ettiğinı  ekledi.

Bilim insanları, katı tümörlerde TRPM4 yolunu hedefleyerek, bu tür tümörlerle savaşmak için mevcut olan nekroza neden olan antikanser tedavilerini daha da geliştirebileceklerini belirtti.

Dr. Ghosh, kanser ilacı ErSO'nun, motoru çalıştıran bir arabanın marş motoru gibi davrandığını ve motor çalıştıktan sonra artık gerekmediğini bulduklarına dikkat çekti. Kanser hücrelerini öldüren ölümcül stresi tetikleyen şey, TRPM4'ün neden olduğu hücre şişmesidir. ErSO'ya bir saat kadar maruz kalma, günler sonra kanser hücrelerini etkili bir şekilde öldürüyor.

 Orijinal makale erişim sayfası:

https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-23-0157/728023/Plasma-Membrane-Channel-TRPM4-Mediates-Immunogenic?redirectedFrom=fulltext