Antibiyotik kaynaklı işitme kaybı

Araştırmacılar, antibiyotiklerin neden olduğu işitme kaybını önlemek için potansiyel terapötik hedefler belirlediler. Bulgular aminoglikozitlere (AG'ler) özeldir. AG'ler çok çeşitli yaşamı tehdit eden enfeksiyonları tedavi etme yeteneğine sahip olsalar da ototoksiktirler. Yani koklear tüy hücrelerinde geri dönüşü olmayan hasara neden olurlar.

Bu tür hasarı önlemek için Indiana Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları, AG'ye maruz kalmanın koklear tüy hücresi işlevi ve hayatta kalması için kritik olan moleküler yolları nasıl etkilediğini araştırmaya karar verdiler. Sonunda araştırmacılar, RIPOR2 veya RHO ailesi ile etkileşime giren hücre polarizasyon düzenleyicisi 2 adlı bir proteini içeren bir mekanizmayı sıfırladılar. Bu proteindeki mutasyonlar, işitme kaybı ile ilişkilendirilmiştir.

Mevcut çalışmada, RIPOR2 mutasyonları söz konusu değildi. Bunun yerine, RIPOR2 translokasyonları tespit edildi. Bu araştırmanın sonuçları, Developmental Cell dergisinde “RIPOR2 aracılı otofaji disfonksiyonu aminoglikozit kaynaklı işitme kaybı için kritiktir” başlığıyla yayımlandı. Bu araştıma sonucuna göre, "RIPOR2'nin murin koklear tüy hücrelerinde stereosilyadan perikütiküler alana translokasyonu", temsili bir AG antibiyotiği olan gentamisin tarafından dakikalar içinde tetiklenir. Daha sonra, RIPOR2, merkezi bir otofaji bileşeni olan GABARAP ile etkileşime girer. Sonuç: otofaji - daha doğrusu otofaji disfonksiyonudur.

Araştırmacılar, “RIPOR2 veya GABARAP ifadesinin azaltılmasının, AG kaynaklı tüy hücresi ölümünü ve farelerde işitme kaybını tamamen önlediğini”belirtti.Araştırmacılar ‘ayrıca, iki önemli mitokondriyal otofaji proteini olan PINK1 veya Parkin'in ifadesinin ortadan kaldırılmasının, tüy hücresi ölümünü ve AG'nin neden olduğu işitme kaybını önlediğine de" dikkat çektiler.

Indiana Üniversitesi araştırmacısı Bo Zhao tarafından yönetilen araştırmada, aminoglikozit kaynaklı işitme kaybına duyarsız ilk laboratuvar modellerinden biri geliştirildi. "Çalışmada  aminoglikozitlerin neden olduğu işitme kaybını önlemek için birden fazla potansiyel terapötik hedef belirlendi."

BİYOKİMYASAL TARAMA KULLANILDI

Zhao, kulak burun boğaz - baş boyun cerrahisi alanında yardımcı doçent ve işitme kaybının altında yatan moleküler mekanizmaları araştıran bir laboratuvar yönetmektedir. Mevcut çalışmada, laboratuvar araştırmacıları tüy hücrelerinde bulunan proteinleri tanımlamak için biyokimyasal tarama kullandı. İlk önce, işitsel algı için gerekli olan protein RIPOR2'ye bağlanan aminoglikozitleri keşfettiler. Zhao, "Aminoglikozitlerin, tüy hücrelerinde RIPOR2'nin hızlı bir lokalizasyon değişikliğini spesifik olarak tetiklediğinden, RIPOR2'nin aminoglikozit kaynaklı tüy hücresi ölümü için gerekli olduğunu varsaydıklarına." dikkat çekti.

Aminoglikozitler, yaklaşık bir asırdır ciddi enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılmıştır. İlaç, düşük maliyetleri ve düşük antibiyotik direnci insidansı nedeniyle, özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar için birinci basamak tedavi olmasına rağmen, 20-47 yaş arasında koklear tüy hücresi ölümüne ve ardından hastaların yüzde 20-47 sinde kalıcı işitme kaybına neden olduğu bildirilmiştir.

ANA NEDENLERDEN BİRİ

İlaçların neden olduğu işitme kaybı olan ototoksisite, insanlarda işitme kaybının ana nedenlerinden biridir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 48 milyondan fazla insan işitme sorunu yaşıyor.

Araştırmacılar, aminoglikozitle ilişkili ototoksisitenin altında yatan mekanizmaları netleştirmek için laboratuvarda normal işitmeye sahip ancak RIPOR2 ifadesini önemli ölçüde azalmış bir model geliştirdiler. Bu deneyler sayesinde Zhao, modelde aminoglikozitlerin tedavisinden sonra ne önemli bir koklear tüy hücresi ölümü ne de işitme kaybı olduğunu belirtti.

Zhao laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı olan Jinan Li, “Daha sonra RIPOR2'nin tüy hücrelerindeki otofaji yolunu düzenlediğini keşfettiklerini” belirtti. Araştırmacılar bunu bilerek , antibiyotikle tedavi edildiğinde tüy hücresi ölümü veya işitme kaybı sergilemeyen birkaç önemli otofaji proteininin ifadesi olmadan başka laboratuvar modelleri geliştirdiler. Zhao, Li ve mevcut çalışmanın diğerar araştırmacıları, tanımladıkları proteinlerin aminoglikozit kaynaklı işitme kaybını önlemek için potansiyel olarak ilaç hedefleri olarak kullanılabileceğini söylüyor.

Makalenin orijinalinden modifiye edilmiştir.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1534580722005974

Otofaji (autophagy, "kendini yemek"), yeni ve daha sağlıklı hücreler elde edinmek için vücudun hasarlı hücreleri temizleme yoludur. Yanlış katlanmış veya kümelenmiş proteinlerin yıkımında, hasarlı organellerin temizlenmesinde ve hücre içi patojenlerin ortadan kaldırılmasında önemli bir rol oynamaktadır. Dolayısıyla, otofaji genellikle "hayatta kalma mekanizması" olarak düşünülmektedir. Otofaji sürecinde hücreler, organelleri veya makromolekülleri sindirerek enerji ve metabolitler üretir. Böylece, otofaji açlık çeken veya büyüme faktörlerinden yoksun bir hücrenin hayatta kalmasına izin verir. Uzun süre boyunca besinlerden yoksun kalan hücreler ise, mevcut tüm maddeleri sindirerek otofajiye bağlı hücre ölümünden ölmektedir. (Vikipedi-03.10.2022)