D vitaminin kanserle savaşı

D vitamini yalnızca temel bir besin maddesi değil, aynı zamanda bağırsaklar tarafından kemikler için gerekli olan fosfat ve kalsiyum alımını, hücre büyümesini ve kasların, sinir hücrelerinin ve bağışıklık sisteminin düzgün çalışmasını düzenleyen kalsitriol hormonunun öncüsüdür.

Hamad Bin Khalifa Üniversitesi, Sağlık ve Yaşam Bilimleri Fakültesi, Genomik ve Translasyonel Biyomedikal Bölümü ve Amman, Orta Doğu Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi araştırmacıları tarafından yapılan in vitro çalışmalarda, SDR42E1 adlı bir genin bağırsaktan D vitamini alımını ve daha fazla metabolize edilmesi için hayati önem taşıdığını ortaya koydu. Araştırma Ekibi, normalde yüksek SDR42E1 ifadesi gösteren bir kanser hücre hattına genin mutant bir formunu sokmak için CRISPR-Cas9 teknolojisini kullandı ve mutasyona uğramış genin sokulmasının hücre canlılığında önemli bir düşüşe neden olduğu ve binlerce alt akım geninin ifade seviyelerini etkilediğini buldu.

Araştırmadan sorumlu profesör ve yardımcı dekan Georges Nemer ve Nagham Nafiz Hendi, bulgularının kanser tedavisi de dâhil olmak üzere hassas tıpta olası uygulamalara sahip olabileceğini öne sürüyorlar. Frontiers in Endocrinology dergisinde yayımlanan makalenin ("SDR42E1, D vitamini emilimini ve kanser patogenezini modüle ediyor: in vitro bir modelden içgörüler") sorumlu arştırmacısı olan Nemer, "Bu araştırmada, SDR42E1'i bloke etmenin veya inhibe etmenin kanser hücrelerinin büyümesini seçici olarak durdurabileceğini gösterdiklerine" dikkat çekti. Nemer ve Hendi, "SDR42E1'i D vitaminiyle ilişkili yolların önemli bir modülatörü olarak ortaya koyduğunu ve D vitamini eksikliği ve kanser de dahil olmak üzere ilişkili patolojilerin tedavisinde terapötik bir hedef olarak potansiyelini vurguladıklarıni" belirtiler.

HAYATİ BİR BESİN

D vitamini kalsiyum ve fosfor homeostazı, kemik sağlığı ve bağışıklık fonksiyonu için hayati önem taşıyan, yağda çözünen hayati bir besindir. Ancak, besin kaynaklarının bulunabilirliğine ve güneş ışığına maruz kalmaya rağmen, bozulmuş emilim ve metabolizmadan kaynaklanan eksiklikler D vitamini, kemik sağlığı ve genel fizyolojik fonksiyon için gerekli olan çok yönlü bir hormondur… Önemine rağmen, D vitamini eksikliği yaygın olarak görülmeye devam ediyor ve genellikle genetik faktörlerden etkileniyor."

Bu çalışma, 16. kromozomdaki SDR42E1 geninde D vitamini eksikliğiyle ilişkili spesifik bir mutasyon tespit eden önceki bir araştırmadan esinlenmiştir. Mutasyon, proteinin kısalmasına ve inaktif hale gelmesine neden olmuştur.

Nemer ve meslektaşları, çalışmaları için, kolorektal kanserli bir hastadan alınan bir hücre hattındaki (HCT116) SDR42E1'in aktif formunu inaktif formuna dönüştürmek için CRISPR/Cas9 gen düzenlemesini kullandılar. HCT116 hücrelerinde SDR42E1 ifadesi genellikle bol miktardadır ve bu da proteinin bu hücrelerin hayatta kalması için gerekli olduğunu göstermektedir.

Araştırmacılar, "CRISPR/Cas9 gen düzenlemesini kullanarak, yüksek endojen SDR42E1 ifadesi gösteren ve D vitamini eksikliğiyle ilişkili anlamsız bir varyant barındıran HCT116 kolorektal hücrelerinde bir SDR42E1 knock-in modeli oluşturdular. Araştırma ekibi daha sonra SDR42E1 bozulmasından kaynaklanan alt akış moleküler değişikliklerini karakterize etmek için transkriptomik ve proteomik analizler gerçekleştirdi.

Araştırmacılar, hatalı SDR42E1 gen kopyasının tanıtılmasının kanser hücresi canlılığında %53'lük bir düşüşe yol açtığını buldular. En az 4.663 "aşağı akış" geninin ifade seviyeleri değişti ve bu da SDR42E1'in hücre sağlığı için gerekli birçok reaksiyonda önemli bir moleküler anahtar olduğunu gösteriyor. Bu genlerin çoğu normalde kanserle ilişkili hücre sinyalizasyonunda ve kolesterol benzeri moleküllerin emilimi ve metabolizmasında rol oynuyor; bu da SDR42E1'in kalsitriol sentezindeki merkezi rolüyle tutarlı…

Araştırmacılar, "Entegre transkriptomik ve proteomik analizlerin, sterol emilimi ve metabolizmasında ve kanserle ilişkili sinyal yollarında önemli bir düzensizlik olduğunu ortaya koyduğunu" belirtti. Bulgular, D vitamini eksikliğinin altında yatan moleküler mekanizmalar hakkındaki anlayışımızı ilerletiyor ve SDR42E1'in potansiyel bir moleküler hedef olduğunu vurguluyor.

KOMŞU HÜCRELERE ZARAR VERMEYECEK

Sonuçlar, genin inhibe edilmesinin kanser hücrelerini seçici olarak öldürebileceğini ve komşu hücrelere zarar vermeyeceğini gösteriyor. Araştırma ekibi "Genel olarak çalışmalarının, SDR42E1'in D vitamini metabolizması ve sterol işlenmesindeki rolünün yanı sıra kanserle ilişkili yollardaki daha geniş kapsamlı etkileri hakkında değerli bilgiler sağladığını" vurguladılar. Hendi, "Sonuçlarının hassas onkolojide yeni potansiyel yollar açabileceğine, ancak klinik çevirinin hala önemli bir doğrulama ve uzun vadeli geliştirme gerektirdiğine" dikkat çekti.

Seçilmiş hücreleri D vitamini açlığıyla kapatmak, araştırmacıların aklına ilk gelen tek olası uygulama değil. Mevcut sonuçlar şunu göstermekte; SDR42E1'in iki şekilde etkili olduğunu gösteriyor: gen teknolojisi yoluyla yerel dokulardaki SDR42E1 seviyelerini yapay olarak "artırmak" da kalsitriolün bilinen birçok sağlık etkisinden yararlanarak faydalı olabilir.

Nemer, "SDR42E1’in, D vitamini metabolizmasında rol oynaması sebebi ile, D vitamininin düzenleyici rol oynadığı birçok hastalıkta da hedef alınabileceğini" belirtti. Örneğin, beslenme çalışmaları, hormonun kanser, böbrek hastalığı ve otoimmün ve metabolik bozukluk riskini azaltabileceğini göstermiştir. Ancak Hendi, SDR42E1'in D vitamini dengesi üzerindeki uzun vadeli etkileri henüz tam olarak anlaşılmadığı için, bu tür daha geniş kapsamlı uygulamalar dikkatli yapılmalıdır

Bu çalışma, D vitamini biyoyararlanımını artırmak ve sterol düzensizliğiyle ilişkili tümör oluşum süreçlerini potansiyel olarak engellemek için bir tedavi stratejisi olarak SDR42E1 modülasyonunun araştırılması için yollar açıyor….

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2025.1585859/full

“Knock-out”/”knock-in”: KO, bir organizmadaki bir genin işlevsiz hale getirilmesini sağlamak amacıyla uygulama genetik tekniktir. İki ya da üç gen için aynı anda uygulanabilir. Tam terş işlem olarak “knock-in”, hedeflenmiş genomik bölgelere özgün cDNA dizileri sokarak hayvan hastalık modelleri oluşturulmaktadır.