Nörodejenerasyona karşı yeni bir yol

Birçok beyin bozukluğu mitokondriyal değişiklikleri içerir ancak uygun araçların eksikliği nedeniyle mitokondriyal işlev bozukluğunun patofizyolojik süreçlerdeki nedensel rolünü belirlemek zordur. Heterotrimerik guanin nükleotid bağlayıcı (G) proteinleri, hücre fonksiyonlarının temel düzenleyicileridir ve mitokondri içinde bulunabilirler.

Araştırmacılar bu nedenle, uyarıcı mitokondriyal G proteinlerinin (G’ler) aktivasyonunun organelin aktivitesini hızla artırabileceğini ve muhtemelen biyoenerjetik işlev bozukluğunu telafi edebileceğini düşündüler.

HAFIZA PERFORMANSI NASIL GERİYE KAZANILIR?

Inserm (Ulusal Sağlık ve Tıp Araştırmaları Enstitüsü) ve Bordeaux Üniversitesi bilim insanları, Kanada Moncton Üniversitesi bilim insanları ile birlikte nörodejeneratif hastalık tedavi yaklaşımını değiştirebilecek moleküler bir araç geliştirdi. “MitoDREADD-G’ler tarafından mitokondriyal aktivitenin güçlendirilmesi, farmakolojik ve nörodejeneratif bilişsel bozulmayı tersine çeviriyor” başlığıyla Nature Neuroscience dergisinde yayımlanan çalışma, beyindeki mitokondrilerin hedefli uyarılmasının Alzheimer hastalığı ve frontotemporal demans hayvan modellerinde hafıza performansını nasıl geri kazandırdığını açıklıyor. Bu sayede mitoDREADD-G’ler, mitokondri ile biyolojik veya hastalıkla ilişkili süreçler arasında nedensel ilişkilerin kurulmasını sağlamakta ve mitokondriyal bozukluklarla ilişkili bozukluklar için yenilikçi bir potansiyel tedavi yaklaşımı sunmaktadır.

En çok enerjiye ihtiyaç duyan organlardan biri olan beyin, nöronlar arası iletişimi güçlendirmek için mitokondriyal aktiviteye bağlıdır. Alzheimer hastalığında mitokondriyal bozulma hücre ölümünden önce gelir ancak şimdiye kadar bu işlev bozukluğunun hastalığın ilerlemesinin bir nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu belirsizdi.

Yeni geliştirilen araç mitoDREADD-Gs, yalnızca tasarım ilaçlar tarafından aktive edilen bir tasarım reseptörünün mitokondri hedefli bir versiyonudur. Uyarıcı bir G proteinini (Gs) doğrudan mitokondri içinde aktive ederek, reseptör mitokondriyal membran potansiyelini ve oksijen tüketimini artırır; bu da artan enerji üretiminin temel özellikleridir. Araştırmacılar, “MitoDREADD-Gs’nin in vivo aktivasyonu ve kanabinoidle tedavi edilen farelerde Alzheimer hastalığı ve frontotemporal demanslı iki fare modelinde de hafıza değişikliklerini ortadan kaldırdığına” dikkat cektiler.

NEDEN-SONUÇ İLİŞKİSİ KURAN İLK ÇALIŞMA

Araştırma ekibi, önceki çalışmalarında, belirli G-protein sinyal yollarının mitokondriyal işlevi baskılayarak bilişsel eksikliklere katkıda bulunabileceğini göstermişti. Bu yeni çalışma ise bu senaryoyu tersine çevirerek, işlevi ve bilişi geri kazandırmak için mitokondri içindeki G-protein sinyallemesini artırıyor.

Inserm araştırma direktörü ve çalışmanın kıdemli ortak yazarı Dr. Giovanni Marsicano, “Bu çalışmanın, mitokondriyal disfonksiyon ile nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili semptomlar arasında neden-sonuç ilişkisi kuran ilk çalışma olduğunu ve nöronal dejenerasyonun başlangıcında mitokondriyal aktivite bozukluğunun rol oynayabileceğini düşündürdüğünü” belirtti.

Moncton Üniversitesi profesörlerinden ve çalışmanın kıdemli ortak yazarı Dr. Étienne Hébert Chatelain, “Bu sonuçların genişletilmesi gerektiğini, bu durumun mitokondrinin beynin düzgün işleyişindeki önemli rolünü daha iyi anlaşılmasını sağlayacağına” dikkat çekti. Chatelain, “Sonuç olarak, geliştirilen aracın, demanstan sorumlu moleküler ve hücresel mekanizmaları belirlenmesine ve etkili terapötik hedeflerin geliştirilmesini kolaylaştırılmasına yardımcı olabileceğini” belirtti.

Araştırma ekibinin bir sonraki adımı, mitokondriyal aktivitenin sürekli uyarılmasının hastalık modellerinde nöron kaybını geciktirip geciktiremeyeceğini, hatta önleyip önleyemeyeceğini test etmeyi içeriyor. Inserm araştırmacısı ve çalışmanın kıdemli ortak yazarı Dr. Luigi Bellocchio, “Çalışmalarında şu anda, mitokondriyal aktivitenin sürekli uyarılmasının nörodejeneratif hastalıkların semptomlarını etkileyip etkilemediğini ve nihayetinde nöron kaybını geciktirip geciktirmediğini, hatta mitokondriyal aktivite geri kazanılırsa önleyip önlemediğini görmek için etkileri ölçmeye çalıştıklarını” belirtti. Çalışma başarılı olursa, bu tür çalışmalar nörodejeneratif ve mitokondriyle ilişkili çeşitli rahatsızlıklarda mitokondriyi hedef alan tedavilerin önünü açabilir.

Orijinal makale erişim sayfası:

https://www.nature.com/articles/s41593-025-02032-y