Tasarlanmış adipositler kanser modellerinde tümör büyümesini hedefliyor

Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco (UCSF) liderliğindeki araştırmacılar, kanser modellerinde tümörleri beslenmeden mahrum bırakan yeni bir yaklaşım bildirdi. Bu yaklaşım bir gün belirli kanserler ve hastalar için daha da geliştirilip kişiselleştirilebilecek yeni bir yaklaşıma yol açabilecek.

Bulgular Nature Bioteknoloji dergisinde "Tasarlanmış adipositlerin implantasyonu, kanser modellerinde tümör ilerlemesini baskılar" başlığıyla yayımlandı.

Araştırma ekibi, beyaz yağ hücrelerini "bej" yağ hücrelerine dönüştürmek için gen düzenleme teknolojisi CRISPR'ı kullandı ve ardından hücreleri meme ve pankreas kanseri fare modellerine yerleştirdi. Araştırmacılar, tasarlanmış yağ hücrelerinin besin açısından tümörleri geride bıraktığını ve kanserin ilerlemesini azalttığını gözlemledi.

Araştırmacılar, "Tümörlerin besinleri elde etme ve metabolize etme konusunda artan bir yetenek sergilediklerine" dikkat çekti. Araştırmacılar burada besin açısından tümörlerle rekabet eden tasarlanmış adipositleri implante ediyor ve bunların, adipoz manipülasyon transplantasyonu (AMT) olarak adlandırılan bir teknoloji ile kanserin ilerlemesini önemli ölçüde azaltabileceklerini gösteriyor. UCP1'i düzenleyerek artan miktarlarda glikoz ve yağ asitleri kullanacak şekilde tasarlanan adipositler, kanser hücrelerinin veya ksenograftların yanına yerleştirildi ve bu da kanserin önemli ölçüde baskılanmasına yol açtı. Pankreas veya meme kanseri genetik fare modellerine modüle edilmiş yağ organoitlerinin nakledilmesi, kanser hücrelerinin büyümelerini bastırdı ve anjiyogenez ve hipoksiyi azalttı.

PLASTİK CERRAHİ YOLUYLA GERİ KONULDU

UCSF İnsan Genetiği Enstitüsü müdürü ve biyomühendislik ve terapötik bilimler bölümünde profesör olan Nadav Ahituv, "Yağ hücrelerini zaten rutin olarak liposuction ile aldıklarını ve plastik cerrahi yoluyla geri koyduklarını" belirtti.

Bu yağ hücreleri laboratuvarda kolayca manipüle edilebilir ve güvenli bir şekilde vücuda geri yerleştirilebilir, bu da onları kanser de dahil olmak üzere hücresel terapi için çekici bir platform haline getiriyor.

Ahituv ve doktora sonrası araştırmacısı Hai Nguyen, soğuğa maruz kalmanın farelerde kanseri baskılayabildiğini gösteren çalışmaların farkındaydı.

Bilim insanları, soğuğun ısı üretmek için besinleri kullanan kahverengi yağ hücrelerini harekete geçirmesi nedeniyle kanser hücrelerinin açlıktan öldüğü sonucuna vardı. Ancak soğuk terapi, sağlık durumu hassas olan kanser hastaları için geçerli bir seçenek değildir.

Böylece Ahituv ve Nguyen, tümörleri büyümek için ihtiyaç duydukları yakıttan mahrum bırakmak için, soğuğun yokluğunda bile yeterli kalori yakacak şekilde tasarlayabilecekleri bej yağ hücrelerini kullanma fikrine yöneldiler.

Nguyen, beyaz yağ hücrelerini en aç bej yağ hücrelerine dönüştürecek genleri bulma umuduyla, beyaz yağ hücrelerinde uykuda olan ancak kahverengi yağ hücrelerinde aktif olan genleri aktive etmek için CRISPR'ı kullandı.

UCP1 adlı bir gen öne çıktı. Nguyen, bir petri kabında UCP1 bej yağ hücrelerini ve kanser hücrelerini büyüttü. Kanser hücreleri altta, yağ hücreleri ise üstlerinde, hücreleri birbirinden ayrı tutan ancak besinleri paylaşmaya zorlayan ayrı bölmelerde bulunuyordu.

Araştırmacılarin ilk kuyu içi deneylerinde çok az sayıda kanser hücresi hayatta kaldı. Ahituv, "Bir şeyi berbat ettiklerini düşündüklerini; bunun bir hata olduğundan emin olduklarına" dikkat çekti. Deneyi araştırmacılar defalarca tekrarladı ve aynı etkiyi görmeye devam ettiler.

İKİ FARKLI HÜCRE ÜZERİNDE ETKİLİ

Bej renkli yağ hücreleri, kolon, pankreas ve prostat kanseri hücrelerinin yanı sıra iki farklı tipte meme kanseri hücresi üzerinde de etkili oldu.

Araştırmacılar, implante edilen bej yağ hücrelerinin daha gerçekçi bir bağlamda işe yarayıp yaramayacağından hâlâ emin değillerdi. Bu nedenle, farelerdeki tümörlerin yanına implante edildiklerinde tümör hücrelerini yenip yenemeyeceklerini görmek için, petri kabında büyüyen tutarlı hücre kümeleri olan yağ organoidlerine yöneldiler.

Yaklaşım meme kanserinin yanı sıra pankreas ve prostat kanseri hücrelerine karşı da işe yaradı. Yağ hücreleri mevcut tüm besinleri tükettiğinden kanser hücreleri açlıktan öldü.

İmplante edilen bej yağ hücreleri, genetik olarak kansere yatkın olan farelerde pankreas ve meme tümörlerini bile baskıladı. Bej renkli yağ hücreleri meme kanseri hücrelerinden uzağa yerleştirildiğinde bile işe yaradı.

Ahituv ve Nguyen, bunların insan dokusunda nasıl çalışacağını görmek için UCSF'de meme kanseri uzmanı olan Dr. Jennifer Rosenbluth ile birlikte çalıştı. Rosenbluth, hem yağ hücrelerini hem de kanser hücrelerini içeren bir meme kanseri mastektomi kütüphanesi oluşturmuştu.

Ahituv, "Memede çok fazla yağ olduğu için, aynı hastadan yağ alabilir, yağı değiştirebilir ve o hastanın kendi meme kanseri hücreleriyle tek bir kuyucuk geçişli deneyde onu büyütebileceklerini" belirtti.

Aynı hastadaki bej yağ hücreleri, petri kaplarında ve fare modellerinde birlikte implante edildiklerinde meme kanseri hücrelerini geride bıraktı.

Kanserlerin diyetleri tercih ettiğini bilen araştırmacılar, yağı sadece belirli besinleri yiyebilecek şekilde tasarladılar. Örneğin pankreas kanserinin belirli türleri, glikozun az olduğu durumlarda üridine bağımlıdır. Yağları sadece üridin yiyecek şekilde programladılar ve bu pankreas kanseri hücrelerini geride bıraktı. Bu, yağın herhangi bir kanserin beslenme tercihlerine uyarlanabileceğini göstermektedir.

Ahituv'a göre, canlı hücre tedavileri söz konusu olduğunda yağ hücrelerinin birçok avantajı var.

Ahituv, "Yağ hücrelerinin çevreyle daha az etkileşim içinde olduğunu, bu nedenle hücrelerin vücuda sızması ve sorunlara yol açması konusunda çok az endişe olduğunu" vurguladı.

Yağ hücreleri ayrıca sinyal yaymak veya daha karmaşık görevleri yerine getirmek üzere programlanabilir. Tümörlerin hemen yanında olmasalar bile kanseri yenme yetenekleri, glioblastoma gibi ulaşılması zor kanserlerin tedavisinde çok değerli olabilir.

Ahituv, "Bu hücrelerin aynı zamanda kan dolaşımındaki glikozu algılamak ve diyabet için insülin salgılamak veya hemokromatoz gibi aşırı demirin olduğu hastalıklarda demiri emmek için de tasarlanabileceğini düşündüklerini" belirtti.

Orijinal makale erişim sayfası: https://www.nature.com/articles/s41587-024-02551-2#Sec12